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迄今有6人经造血干细胞移植后，艾滋病得到治愈或缓解。但相关治疗方法对绝大多数艾滋病患者并不适用。
撰文丨燕小六
近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布通讯文章，介绍“艾滋病功能性治愈”的最新进展。一名年逾六旬的艾滋病患者接受造血干细胞移植（HCT）后，在长达5年的随访时间里，其艾滋病始终处于缓解状态。期间，他停止抗HIV药物治疗达35个月。
据“NEJM医学前沿”公众号汇总，全球经HCT后艾滋病被治愈或长期缓解的，已有6人。除前述患者外，其他5人分别来自柏林、伦敦、杜塞尔多夫、纽约、日内瓦。
“替换”HIV感染者的免疫系统
NEJM所述的患者名为保罗·艾德蒙斯（Paul Edmonds），现年68岁。1988年，他被诊断感染HIV-1，并于1997年成为抗逆转录病毒疗法（ART）早期试验的受试者。经过一段时间规范治疗后，其血浆检测不到HIV-1的RNA水平。
HIV-1以人体白细胞为目标，会削弱免疫系统，增加肺结核、感染和某些癌症风险。2018年8月，保罗被诊断患有骨髓增生异常综合征，最终发展为急性髓系白血病（AML）。
次年2月，保罗来到美国知名医学中心“希望之城（City of Hope）”，接受HCT治疗。此时距其感染HIV-1已达31年。
医生为保罗找到一位特殊的干细胞捐献者。后者体内存在一种罕见的基因突变、导致CCR5缺失（CCR5Δ32/Δ32）。这使得该名捐献者天生携带“抗HIV基因”。
CCR5蛋白是HIV侵入和感染人类细胞的辅助受体。如果CCR5发生特定突变，变成CCR5Δ32/Δ32，那么HIV侵入人体的“入口”就被关上了。人就可能免于HIV感染。
而对于已经感染HIV病毒的白血病患者，移植具有CCR5Δ32/Δ32基因突变的造血干细胞，“相当于用‘天生HIV抵抗者’的免疫系统，替换‘HIV感染者’的免疫系统。”希望之城医学中心研究人员曾如是告诉媒体，这样一来，在治疗白血病的同时，患者的免疫系统会对HIV产生抵抗，实现艾滋病长期缓解，甚至达到治愈。
根据NEJM最新文章披露的细节，在使用氟达拉滨和美法仑低强度预处理后，保罗完成HCT，并接受西罗莫司-他克莫司预防移植物抗宿主病（GVHD）。HCT后的骨髓活检显示AML阴性，供体细胞完全嵌合。也就是说，保罗所有的骨髓和造血干细胞都来自捐献者。
HCT后25个月，保罗中断ART治疗。从那时起，HIV-1 RNA、细胞DNA和RNA均检测不到，CD4细胞计数从356/μL到1271/μL不等。而且，中断ART治疗12个月后，患者的T细胞对HIV多肽混合物没有反应。这表明患者的T细胞不再暴露于HIV。
截至文章发布，针对保罗的随访已超过60个月，其HIV和AML均处于缓解状态。“该病例表明，为治疗癌症而接受低强度预处理HCT的老年患者，即使感染HIV数十年，仍有可能实现长期缓解。”NEJM文章显示。
“得知HIV感染后，我认为这是一个死刑判决”“我从没想过能活着看到自己不再携带HIV的这一天。”2023年，保罗向社会公开自己的姓名，并接受媒体采访。他在一份声明中说：“我不胜感激。”
保罗·艾德蒙斯（Paul Edmonds）摄于2023年2月。图源/The Desert Sun
方法很好，但难以复制
早在2022年，保罗曾引起一波关注。当年7月27日，在加拿大蒙特利尔举行的国际艾滋病大会（AIDS 2022）上，希望之城医学中心研究人员首次报告保罗病例。也因此，他被医学界称为“希望之城病人”。
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经HCT后，艾滋病治愈或长期缓解者名单（根据相应论文或口头报告顺序）
柏林病人：Timothy Ray Brown，于1995年被诊断患有艾滋病，此后一直接受ART治疗。2006年，他被确诊AML，于次年接受CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植。此后十多年，其体内没有再检测到HIV，被视为全球首例艾滋病治愈者。2020年9月，他死于白血病复发。
伦敦病人：2020年《柳叶刀》子刊发文，称对其进行连续4年的跟踪研究，确认为全球第二例艾滋病治愈者。他因霍奇金淋巴瘤接受了CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植。
杜塞尔多夫病人：2011年1月被诊断患有AML，两年后接受1名女性捐献者提供的CCR5Δ32/Δ32干细胞移植，其后再行化疗和淋巴细胞输注。2023年2月，《自然·医学》发文，称其为世界第三例艾滋病治愈患者。
纽约病人：2023年3月，《细胞》发文、报告全球首例经脐带血干细胞移植达到HIV长期缓解的病例，也是截至目前唯一一名混血女性。这意味着，HCT治疗或能为不同性别、种族者提供治愈思路。
希望之城病人：是治愈或缓解病例中，年龄最长、感染时间最久的。2024年2月NEJM文章称其为“艾滋病长期缓解”。
日内瓦病人：2023年7月召开的国际艾滋病大会（AIDS 2022）口头报告该名患者。截至当时，在干细胞移植后且没有接受ART治疗的情况下，该患者的艾滋病已缓解达18个月。不同于其他几人，该患者接受的移植干细胞并不存在CCR5相关突变。
Timothy Ray Brown。图源/The Scientist
需要注意的是，对于全球近4000万HIV感染者来说，保罗等人接受的治疗方法很难复制。
一方面，HCT治疗复杂、充满风险。先要破坏人体的免疫系统，再通过移植重建免疫体系，术后可能需要终生服用抗排异药物。在保罗等人的治疗中，进行HCT的主要目的是为治疗癌症而非治疗艾滋病。而学界的共识也是，若非身患致命疾病、本就需要干细胞移植，对普通HIV感染者尝试HCT是不道德的。
保罗就曾告诉媒体，HCT治疗过程痛苦、有很多副作用，但他没有选择。
另一方面，“天生的HIV免疫者”并不好找。研究显示，只有携带纯合子CCR5Δ32/Δ32基因突变者能阻止HIV入侵靶细胞，杂合子突变只能降低和延缓疾病进展。前者在白人中仅占1%，其他地区几乎为零。这意味着，要匹配到合适的干细胞捐献者，概率小于任何一类器官移植手术。
也有研究团队开始尝试先用基因编辑技术进行改造，再进行干细胞移植。2019年9月，NEJM报告我国北京大学邓宏魁团队、解放军总医院第五医学中心陈虎团队、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊团队合作成果，相关临床试验利用CRISPR基因编辑技术，敲除了CCR5，然后再移植到HIV感染并伴有急性淋巴母细胞性白血病的成人患者体内。治疗后，患者的急性淋巴白血病达到形态上完全缓解，T细胞呈现一定程度的对HIV-1病毒的抵抗能力，且未发现脱靶效应和副作用。相关分析称，这初步证明了基因编辑成体造血干细胞移植的可行性，和在人体内的安全性。
希望之城医学中心还开发了一种CAR-T细胞疗法，在临床前研究中能靶向杀死感染了HIV-1病毒的细胞，并抑制HIV-1病毒。有分析指出，该疗法或于今年晚些时候启动人体临床试验。
“艾滋病功能性治愈”一直是全球科学家重要的研究方向。目前，包括干细胞移植、免疫治疗、基因编辑等在内，未来都有可能率先取得重大突破。
除了治疗，HIV也可能“自愈”
全球还有极少数幸运儿。他们在感染HIV-1病毒后，虽然体内长期携带病毒，但其自身的免疫系统可以在不用药的情况下，抑制病毒复制，将病毒数量控制在安全范围内。这些人被称为“精英控制者”。
哈佛大学医学院徐宇教授团队分别在《自然》和《内科学年鉴》发文，介绍了两例“精英控制者”，分别是：
旧金山病人：2020年首次报告，全球首例艾滋病可能自愈患者。患者基因组中没有发现完整的HIV病毒序列，这表明免疫系统或已清除了HIV病毒库。
埃斯佩兰萨病人：2021年报告，全球第二例艾滋病可能自愈患者。经过8年随访和共10次的病毒载量检测，体内似乎没有活跃的病毒感染迹象，也没有任何HIV-1相关感染证据。随访期间服用过少量ART药物。
资料来源：
[1].HIV-1 Remission after Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation, N Engl J Med, 2024;390:669-71, doi:10.1056/NEJMc2312556
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本文来源丨医学界
责任编辑丨舒豪
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