前言

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。尽管吸烟相关的肺癌仍占多数病例，但在美国吸烟率已连续几十年下降。而从不吸烟者肺癌（LCINS）目前已成为全球第五大常见癌症死因，尤其是在女性和亚洲人群中。在此趋势下，了解LCINS的流行病学、临床和基因组特征、影响隐私以及诊断和治疗方法至关重要。上篇我们介绍了，下篇文章我们重点回顾关于LCINS的最新研究数据，特别是该疾病的遗传和环境因素对治疗的影响。以及概述LCINS独特的诊断和治疗方法，并探讨了未来在识别高风险个体以进行筛查方面的发展方向。

LCINS的危险因素

LCINS的危险因素大致可以分为两大类：基因因素、环境因素。

基因因素

在美国每年诊断出的20000-40000例LCINS中，二手烟(SHS)和氡暴露致病估计分别占约3500例和2000例。在其余的病例中，很少能找到一致的环境关联，这就提出了潜在遗传易感性的问题。据估计，肺癌的总体遗传率为18%，而不吸烟者的遗传率可能更高。种系变异对肺癌治疗和家族遗传筛查的影响在很大程度上尚未得到探索。癌症家族史可以作为遗传易感性的简化替代，特别是在LCINS的背景下。这种替代方法尤其适用于具有大效应量的罕见单基因变异，这些变异比单个效应量较小的普通变异更有可能在家族内表现出孟德尔遗传模式。肺癌遗传易感性的其他替代因素可能包括缺乏终生接触烟草烟雾和诊断时年龄小，特别是LCINS(在40岁以下的个体中主要是肺癌诊断)。然而，这类患者可能没有肺癌家族史，因为罕见的致病变异具有不完全外显率或多基因风险结构模糊了遗传模式。

GWAS洞察

在过去十年进行的GWAS和候选基因研究中，已经确定了与肺癌相关的常见遗传变异。通常这些遗传变异被定义为具有≥1-5% 次等位基因频率的单核苷酸多态性（SNP）。常见变异的遗传度被定义为可以由常见SNPs解释的遗传度比例，并且在可观察尺度上已经估计出肺癌的遗传度为8.3%，在排除已知与吸烟行为相关的基因组位点后为7.1%。许多使用多基因风险评分(PRS)来进一步估计这种归因风险的研究正在进行中。于此，本文总结确定了导致LINS风险的基因座的关键GWAS(表1)。

表1. 关键全基因组关联研究以确定LCINS风险位点

GPC5编码glypican 5，这是一种蛋白多糖，在生理和肿瘤发生中的作用尚不清楚，与周围非恶性肺组织相比，GPC5在LUAD中的表达降低，而在其他组织学亚型的肺癌中则没有。含有TERT和CLPTM1L的5p15.33基因座已被确定为吸烟和非吸烟人群(包括东亚血统的从不吸烟女性)的肺癌易感区域 (表1)。该基因座与欧洲和亚洲人群中肺癌、膀胱癌、前列腺癌和宫颈癌的风险相关。

LINS的GWAS在东亚血统的患者中更为广泛(表1)，上述5p15.33位点的风险变异在从不吸烟的LUAD女性中反复发现。

除了这个基因座之外，在从不吸烟的亚洲女性中发现的基因座通常与在有吸烟史的欧洲人中发现的基因座不同。在日本和韩国人群中首次发现了与TP63对应的3q28位点的LUAD易感位点(OR 1.31;P = 7.26 × 10-12)，女性有更高的ORs趋势，但吸烟行为没有明显差异，后来在不吸烟的亚洲女性中得到证实。该基因座随后也与欧洲人群的LUAD风险相关(OR 1.13;P = 7.22 × 10−10)。随后的一项研究利用1000基因组计划(1000 Genomes Project)对从不吸烟的亚洲女性肺癌的4个GWAS数据进行了输入，发现了3个新的风险位点，它们分别位于6p21.1、9p21.3和12q13.13，效应较小，位于FOXP4、CDKN2B和ACVR1B附近(表1)。在不吸烟的韩国人群中进行的后续研究在2号染色体和18171、175号染色体上发现了额外的LCINS易感区域(表1)。

一项荟萃分析显示，东亚和欧洲个体之间共有另外四个新的风险位点(表1)，尽管在东亚队列中确定的大多数关联并未扩展到欧洲人群。从历史上看，很少有研究确定肺癌风险中的基因-环境相互作用。然而，从东亚人群中获得全基因组意义的前25个独立易感变异产生的PRS在非吸烟人群和吸烟人群中更大程度上将最高风险五分位数的个体与中等风险五分位数的个体分层(对应于一般人群的平均风险)(OR 2.07 vs 1.80;p交互作用= 0.0058)。

综上所述，LINS的GWAS结果在很大程度上没有重叠，也没有汇聚成一组强大的关联。

多基因风险评分

PRS将个体基因组中存在的与GWAS鉴定的疾病相关的常见SNP相关的风险整合到加权平均值中，以产生“个性化遗传易感性谱”作为单一的风险衡量标准。研究人员利用以前主要在有吸烟史的人群中进行的GWAS产生的数据，开发了针对16种不同癌症类型的PRS;然后，研究人员比较了PRS与一级亲属自我报告的癌症家族史的能力，以预测英国生物银行中413870人(22755例癌症病例)5年内的癌症风险。有趣的是，肺癌的独特之处在于家族史是比PRS更好的风险预测因子，因此，具有阳性家族史和低PRS的个体比具有高PRS和阴性家族史的个体具有更高的5年肺癌风险(0.54% vs 0.46%)。

其他几种常见癌症，包括前列腺癌、乳腺癌和结肠直肠癌，没有观察到这种趋势。假设来自不同家庭的受影响亲属没有共同的暴露，这一发现表明肺癌的遗传性可能主要归因于介导家族风险的罕见、高效等位基因，尽管另一种可能的解释是，由于PRS主要来自与吸烟相关的NSCLC的GWAS，因此阳性家族史可以更好地预测非吸烟个体的风险。

另一个肺癌特异性PRS是通过结合来自大约13,000名患者和10,000名对照个体的遗传和流行病学数据产生的，随后在英国生物银行182中包含的近336,000名个体中得到验证。该PRS是基于>90%的患者有吸烟史的人群生成的;因此，除了PRS182外，还基于年龄、性别、体重指数、癌症家族史和个人病史、肺功能受损、暴露于环境空气污染和SHS，建立了一个预测LCINS风险的从头模型。有趣的是，包括环境暴露并没有提高LCINS182模型的预测性能，这与之前提到的东亚人群的数据相反，数据显示PRS与吸烟状况之间存在相互作用，这可能是因为吸烟是一个更强的风险因素。

最终，家族史和PRS并不是相互排斥的，而是互补的因素，可以为个体的癌症风险提供不同的见解。事实上，结合家族史和PRS已被证明可以提高乳腺癌和前列腺癌的风险评估，尽管这些恶性肿瘤的PRS尚未纳入临床实践。PRS在预测肺癌风险方面是否有意义尚不清楚，在这一领域的进一步努力可能需要区分吸烟相关和非吸烟相关的肺癌。

WES和WGS洞察

在GWAS中发现的易感位点仅占肺癌发病率变化的小部分，主要是因为GWAS通常检测到小到中等效应的常见变异。因此，需要在外显子组和基因组水平上进行研究，以确定罕见的、较大影响的/高风险的种系变异；只有少数肺癌的生殖系分析在这些水平上进行，要么使用体细胞肿瘤谱研究中从匹配的非恶性组织收集的数据，要么作为专门的生殖系导向的努力。

在包括178例肺癌患者的Hartwig医学基金会队列中，在参与DNA修复的CHEK2和Fanconi贫血互补组(FANC)基因(FANCI, FANCL, FANCM)以及DOCK8和GJB2中发现了各种无义、移码或剪接位点改变的种系变异。一项针对SCLC或肺外小细胞癌的生殖系WES研究在87例患者中的38例(44%)中发现了42种有害的生殖系变异，涉及35种癌症易感基因，尽管90%的患者目前或曾经吸烟。

直到2021年，WES和/或WGS研究才区分了吸烟和不吸烟的个体，当时两项先前讨论过的不吸烟LUAD的体细胞改变分析研究得出了结果，其中包括来自匹配的非恶性组织分析的数据。在WGS研究中，232例患者中有8例携带CYP21A2致病种系变异(PGV)， CYP21A2编码参与皮质醇和醛固酮合成的21-羟化酶，6例患者携带GLUD2致病种系变异(PGV)，GLUD2编码线粒体谷氨酸脱氢酶2,5例患者携带AR基因中的PGV;在BRCA1、ATM和RAD51中各有2或3例患者发现PGVs。有趣的是，CYP21A2和AR都参与激素的产生和信号传导，因此可能导致LCINS发病率的性别差异。在WES研究中，在从未吸烟的患者中发现了已知癌症易感基因中罕见的致病性或可能致病性(P/LP)突变;尽管P/LP突变的患病率与吸烟人群相似(分别为6.9%和6.4%)，但BRCA1、BRCA2、FANCG、FANCM、HMBS、MSH6、NF1、POLD1、TMEM127和WRN的变异只存在于从不吸烟的人群中。使用来自基因组聚集数据库(gnomAD)的无癌对照队列，从不吸烟的LUAD组在FANCG(编码范可尼贫血DNA修复复合体的成分)和TMEM(编码mTOR信号传导的负调节因子)中富集P/LP变体。

需要更大的样本量和功能验证来进一步揭示这些生殖系变异在肺癌发病机制中的作用，尽管这些在从未吸烟的个体中进行的早期研究强调了DNA修复相关基因中存在具有大效应的致病性改变。来自一项更广泛的常见病研究表明，具有低常见变异PRS的患者更有可能携带罕见病特异性致病变异，这表明这些个体可以优先进行罕见变异筛查。

最后，在一项使用来自UK Biobank和Mass General Brigham Biobank参与者的WES数据的研究中，发现克隆造血的存在与肺癌风险增加相关,特别是LUAD,但与SCLC无关。在调整主要风险因素后，克隆造血也与英国生物银行参与者中肺癌风险增加36%相关，这些风险因素包括吸烟年数、测序年龄、肺癌家族史和肺癌PRS。克隆造血是否是目前未知的共同危险因素的替代品，包括遗传风险或者在肺癌中具有更多的因果作用尚不清楚。

家族性肺癌的种系EGFR突变

种系EGFR突变已在家族性肺癌中被发现。最常见的是T790M突变，以其体细胞形式，可以在诊断时出现或发展为对早期EGFR TKIs的耐药机制。种系EGFR T790M突变于2005年在一个欧洲血统家庭中被发现，该家庭的几代成员都患有LUAD。

生殖系EGFR T790M已在多个不相关的族类中被发现，主要包括美国、欧洲和澳大利亚的白人，更常见于从不吸烟的女性，并与多种原发性肺病变(结节或浸润性腺癌)有关。

值得注意的是，尽管体细胞EGFR突变在东亚肺癌患者中非常普遍，但生殖系EGFR T790M尚未在该人群中报道。据估计，生殖系EGFR T790M突变发生在0.5-1.0%的NSCLC患者中，在普通人群中约为1/10万人。需要更多样本量更大的研究来确定肺癌患者种系EGFR T790M突变的更精确频率及其对肺癌风险的影响程度。

几乎所有在种系EGFR突变背景下发生的肺癌都在cis193中存在EGFR的继发性体细胞激活突变，最常见的是L858R。未发现肺癌的EGFR T790M携带者在CT图像上经常发现多个磨玻璃结节，提示癌前病变随着时间的推移可能发展为浸润性腺癌，并且可能从基于CT的监测筛查中获益。EGFR T790M携带者似乎没有增加任何其他癌症类型的发病率；LUAD特异性的机制尚不清楚。较不常见的种系EGFR突变包括外显子20的R776G/H201,202和V769M，外显子21的V834L和V843I，后者在亚洲和苏里南家族中特异性发现。更罕见的是在中国NSCLC患者中报道的EGFR R831H种系变异，这也被描述为在一个家族中的两个兄弟中与含有CDK12体细胞双等位基因失活的前列腺癌共分离；来自这些患者的前列腺癌细胞在体外对阿法替尼有所应答。EGFR R831H是唯一与肺外癌症类型相关的种系EGFR突变。额外的遗传或环境修饰因素可能影响与种系EGFR突变相关的肺癌风险，并解释了尽管携带相同突变，但家族内个体之间的表型差异。

家族性肺癌的非种系EGFR突变

家族性肺癌谱系中的种系突变也在HER2中发现，BRCA2, CHEK2，MET213和YAP1，主要发生在从不吸烟的LUAD患者中，更常见于女性患者。先证患者在化疗疾病进展后接受二线阿法替尼治疗，肺部部分缓解，骨转移疾病稳定≥16个月。YAP1是Hippo信号通路中的转录调节因子，与EGFR突变体NSCLC对EGFR TKIs215,216的抗性有关。多项研究支持罕见的、高渗透的PGV的存在，这些PGV是导致LCINS的一个子原因。

遗传性癌症易感性综合征

LUAD是一种与肿瘤抑制基因的种系突变引起的几种多器官癌症易感综合征相关的恶性肿瘤。一些病例报告证实了Li-Fraumeni综合征患者中存在癌基因驱动的NSCLC。EGFR突变LUAD也见于有轻度或从不吸烟史的年轻患者的考登综合征，由种系PTEN突变引起。据报道，遗传性视网膜母细胞瘤生殖系RB1突变的幸存者患肺癌的风险增加，肺癌诊断倾向于发生在40岁之前，并且有与Bloom224、Werner225和Birt-Hogg-Dube综合征相关的肺癌病例报告。

环境因素

各种环境暴露已被认为或假设与LINS的风险有关(表2)。包括氡暴露、二手烟(SHS)、职业暴露、空气污染、电子烟、家用固体燃料和高温油炸食物、饮食习惯等等。

表2. LCINS的环境风险因素

种系-体细胞-环境因素交互

癌症是在种系和体细胞基因组与环境之间复杂相互作用的背景下产生的(图1)。关于肺癌，种系风险的结构包括许多较小影响的常见变异和较大影响的罕见和超罕见变异。

图1. LCINS发病机制中的种系-体细胞和基因-环境相互作用：a.LCINS的种系-体细胞相互作用模型；b.导致LCINS风险的种系-环境因素

已确定的罕见风险变异包括肿瘤抑制基因的功能丧失突变以及癌基因的功能获得改变，后者是与EGFR和HER2种系突变相关的家族性肺癌综合征的基础。遗传基因变异和获得体细胞改变以及环境暴露之间的相互作用可以影响LCINS的风险和管理(图3)，强调了评估匹配肿瘤和非恶性组织样本的研究的重要性。这种相互作用的一个例子来自先前讨论的研究，在该研究中，种系ATML2307F突变被发现与轻度或重度吸烟史、发病年龄较晚、广泛和局部躯体特征的个体中发生的LUAD相关。

这种相互作用的潜在机制包括:

(1)生殖系和体细胞变异在不同途径上的合作以促进克隆优势；

(2)生殖系变异在体细胞变异的下游作用以调节克隆优势(反之亦然)；

(3)生殖系变异促进更大规模体细胞事件的形成，如染色体异常；

(4)生殖系变异(例如，在DNA修复途径中)促进克隆优势。

潜在的种系变异可以影响肿瘤的进化和可靶向的体细胞改变的发展，从而影响治疗反应和临床结果。

诊断和管理注意事项

考虑到可靶向的体细胞改变的高可能性，一些诊断和管理原则可以应用于LCINS(图2)。

图2. LCINS的分子诊断流程

NCCN非小细胞肺癌指南建议检测涉及以下11种癌基因的突变或融合：EGFR, KRAS, ALK, ROS1, RET, HER2, NTRK1-3, BRAF和MET(外显子14跳变)，高水平的MET扩增是一个新兴的靶点。测试方法各不相同，尽管基于面板的NGS更适合最大化目标覆盖率。由于肿瘤DNA脱落不足，基于血液的NGS可能无法检测到驱动因素的改变；因此，不能仅凭液体活检结果就认为样品为癌基因阴性。大多数融合都可以通过分离FISH分析或基于混合捕获的NGS检测到，基于DNA的NGS已用于识别FISH和逆转录PCR80无法检测到的新融合伴侣。罕见融合的基因组断点(例如，涉及NTRK1-3或NRG1以及一些ROS1融合)可能发生在长内含子序列中，而这些序列在靶向DNA-based面板中没有充分覆盖。因此，基于RNA的NGS已被使用，并且当肿瘤纯度低，由于融合癌基因的高表达限制了基于DNA的检测时，RNA NGS也可以用于融合物的鉴定。更广泛的测序工作可以揭示治疗靶点，特别是在标准NGS面板中覆盖率低的区域的新融合或其他基因组改变的情况下。

正如NCCN非小细胞肺癌指南所概述的那样，LCINS的管理在很大程度上是由基因组研究结果驱动的。对于晚期疾病患者，靶向治疗通常更可取。TKI治疗至最大缓解，然后局部巩固治疗的新策略正在研究中，以及晚期疾病患者的靶向药物联合化疗。对于诊断为中枢神经系统转移但没有严重肿块的患者，中枢神经系统渗透性TKI可用，潜在的治疗策略包括在放疗或手术切除脑病变之前进行TKI治疗。然而，与前期放疗和/或手术的比较尚未进行。

正在进行或已完成的临床试验也将靶向治疗纳入新辅助和辅助治疗中。事实上，辅助奥希替尼现已被批准用于完全切除的IB-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者，III期ADAURA试验的最终分析显示，奥希替尼组的5年OS率为88%，安慰剂组为78% (HR 0.49, 95% CI 0.33-0.73)。

对于生殖系癌症风险较高的个体，筛查在疾病预防中具有重要作用。低剂量CT (LDCT)筛查已被证明可降低肺癌死亡率，但仅被批准用于目前或近期重度吸烟的≥50岁个体。在LCINS领域，未来的努力包括确定生殖系和/或暴露风险升高的人群，以优先进行LDCT筛查，研究已经在进行中(如NCT05587439和NCT05265429)。这些个体可能受益于种系基因检测，致病变异的携带者也可能受益于LDCT筛查，作为未来临床诊疗的一部分。

总结

LCINS是一种不断发展的复杂疾病，具有多种危险因素和悬而未决的问题。随着吸烟率的下降，LCINS可能最终会主导肺癌的诊断。因此，特别关注吸烟史的调查对于确定LCINS流行病学的全球和国家趋势以及建立具有详细暴露史的登记处至关重要。在体细胞外显子组和基因组水平上，对LCINS生物学的理解已经取得了进展，但生殖系的贡献在很大程度上仍未被探索，需要在不同人群中进行大规模测序研究来确定生殖系遗传风险。此外，我们对环境致癌物的了解还在不断加深，未来的研究方向应该包括非烟草相关暴露介导的致癌机制，以及它们与潜在种系变异的相互作用。

LCINS和吸烟相关肺癌之间存在生物学差异，因此需要独特的诊断和治疗方法。通过综合考量环境暴露因素以及生殖细胞与体细胞遗传学的深入研究，我们将能够制定出更为精确且高效的肿瘤学策略，从而有效治疗并预防这一日益引起人们关注的疾病。

参考文献：

LoPiccolo J, Gusev A, Christiani DC, Jänne PA. Lung cancer in patients who have never smoked - an emerging disease. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):121-146. doi: 10.1038/s41571-023-00844-0. Epub 2024 Jan 9. PMID: 38195910.

编辑：Ryland

审校：Faline

排版：Ryland

执行：Faline

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