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近日，Alumis在美国皮肤病学会 (AAD) 年会上公布ESK-001的2 期临床试验积极数据。ESK-001是一种高选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，用于治疗中重度斑块状银屑病患者。

2021年3月，海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑，将旗下在研TYK2抑制剂所属专利和权益转让给FL2021-001公司（Alumis的前身）；2022年9月，随着ESK-001进入II期临床，海思科获得了第一个里程碑付款；随着Alumis计划在2024年下半年推进ESK-001的III期临床，海思科预计将收到第二个里程碑付款（约1284.32万美元）。

关于2 期STRIDE试验

STRIDE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估ESK-001对中重度斑块状银屑病患者的疗效、安全性、药代动力学和药效学。该试验招募了 228 名患者，接受5种剂量的ESK-001（10 mg QD、20 mg QD、40 mg QD、20 mg BID、40 mg BID）。患者在 12 周内接受 ESK-001 或安慰剂治疗，并有 4 周的停药随访期。

该试验的主要终点是与安慰剂相比，使用不同剂量 ESK-001 后，中度至重度斑块型银屑病患者的 PASI (PASI 75) 降低超过或等于 75% 的比例。主要次要终点包括安全性和耐受性、PASI 90、PASI 100 和静态医师总体评估 (sPGA) 评分。

总体来看，研究达到主要终点和所有关键次要终点，观察到明显的剂量依赖性反应，药物安全性良好且具有同类最佳的治疗潜力。

具体来看：

  • 反应随着时间的推移持续改善，在第 24 周及之后达到最大疗效；在长达 28 周的治疗中仍然具有良好的耐受性。

  • 在40 mg BID剂量下，ESK-001 RNA 测序数据显示血浆和皮肤活检中的靶标抑制最大。

  • 第 16 周时，40 mg BID剂量时，PASI 75 的反应达到 80-90%。

在安全性上，ESK-001 治疗的耐受性良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件。ESK-001 和安慰剂之间与治疗相关的 AE 发生率相似，大多数治疗引起的不良事件的严重程度为轻度或中度。没有证据表明发生与Janus激酶(JAK)抑制相关的不良事件。因 AE 导致的停药率较低（<3%）。最常见的不良事件是头痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。

关于ESK-001

ESK-001作为一种具有同类最佳治疗潜力的药物，可减少通过几种细胞因子受体的信号传导，包括白细胞介素(IL)-12、IL-23和干扰素(IFN)-a受体。1期研究中，ESK-001在24小时的给药计划中显示出最大的药效学抑制作用，迄今为止没有观察到JAK抑制相关的安全事件。

目前，ESK-001正在2b期LUMUS(用于治疗系统性红斑狼疮)试验和2期概念验证OPTYK-1(用于治疗非感染性葡萄膜炎)试验中进行评估；此外，Alumis将继续探索ESK-001在其他自身免疫性适应症中的应用。

关于TYK2 抑制剂

TYK2是一种细胞内激酶，属于Janus 激酶（JAK）家族成员，是促炎信号转导的重要介质。JAK由四种不同亚型组成，包括JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2。JAK1、JAK2 和TYK2 普遍表达，JAK3 主要位于造血细胞中。Janus 激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路介导I 型和II 型细胞因子受体下游的信号传导，在炎症和免疫过程发挥重要功能。其中，TYK2 通过调节IL-12、IL-23以及I 型IFN-α 和IFN-β 受体下游的信号转导，在炎症性免疫疾病中起着关键作用。

由于JAK-STAT在免疫调节中的重要作用，JAK 抑制剂是靶向免疫调节药物（IMID）的开发重点。但目前靶向JAK1/2/3的上市产品都具有较为严重的安全性担忧，有严重感染、心肌梗塞、中风、淋巴瘤和其他恶性肿瘤、深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成的风险，并被FDA 黑框警告。TYK2 与JAK 家族其他成员相比，主要区别是在于TYK2 信号传导更有特异性，JAK1/2/3 则参与更广泛的免疫调节；此外，抑制JAK2 将导致血小板减少症，抑制JAK 会导致淋巴细胞生成严重受损，抑制JAK3 会导致小鼠出现严重的联合免疫缺陷和危及生命的感染。因此，选择性抑制TYK2 是IMID 具有潜力的开发方向，靶向免疫介导的炎症，同时降低JAK 相关毒性的风险。

TYK2 抑制剂开发思路有两大类，靶向JH1的正构抑制剂和靶向JH2的变构抑制剂，后者有助于实现药物的高选择性。

BMS 的氘可来昔替尼是首个上市的口服TYK2变构抑制剂，靶向TYK2 假激酶结合域。2022 年9 月，氘可来昔替尼获美国FDA 批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病。2023 年11 月，该款产品在中国获批上市。2023 年，氘可来昔替尼全年销售收入为1.7 亿美元。目前，氘可来昔替尼正在进行银屑病关节炎、SLE、干燥综合症、斑秃、盘状红斑狼疮（DLE）等自免疾病的临床试验。此外，BMS 也在探索TYK2 抑制剂用于CNS疾病的潜力。根据 BMS 估计，氘可来昔替2029 年达到销售峰值40 亿美金。

目前，全球有多款TYK2 抑制剂处于临床阶段，这些在研产品主要在2 个方面进行优化和改善：1）提高对TYK2的选择性：武田的TAK-279、Alumis 的ESK-001、Ventyx 的VTX-958都旨在提高对TYK2 的选择性实现更好的疗效与安全性，适应症布局与氘可来昔替尼类似，围绕斑块银屑病、银屑病关节炎、SLE 等；2）差异化布局适应症：诺诚健华的TYK2 抑制剂ICP-332优先在特异性皮炎进行临床试验，Biohaven 的BHV-8000 主要探索TYK2 抑制剂治疗免疫介导的中枢神经系统疾病，正在进行AD、PD、MS 等疾病的早期临床研究。

目前处于临床阶段的TYK2药物

在交易上，除Alumis/海思科共同开发的ESK-001外，武田的高选择性口服变构TYK2 抑制剂TAK-279于2022 年12 月花重金（首付款40 亿美元，里程碑付款20亿美元）收购Nimbus全资子公司获得；此外，Biohaven 于2023年3月与高光制药达成在大中华区域以外的独家开发与许可协议，引进后者开发的TLL-041（BHV-8000），并支付支付2000 万美元首付款（现金+股票）、9.5 亿美元里程碑款及多层次、比例不等的销售分成。

关于Alumis

Alumis 是一家临床阶段的生物制药公司，利用精确的数据分析和多平台方法，正在推进一系列旨在解决免疫功能障碍的口服疗法，以改变免疫介导疾病患者的生活。

Alumis 由 Foresite Labs 孵化，由在药物发现、开发和免疫学方面拥有丰富经验和良好业绩记录的专家团队领导，2024 年3 月，公司获得2.59 亿美元的C 轮融资,计划利用融资推进ESK-001的后续临床试验，重点是计划2024H2 启动治疗中重度板块银屑病的3 期临床。继2021年5月、2022年1月分别完成7000万美元A轮融资、2亿美元B轮融资后，公司累计融资了5.29亿美元。

除ESK-001外，公司还在开发 A-005，这是一种潜在的一流脑渗透性变构 TYK2 抑制剂，用于治疗神经炎症和神经退行性疾病，预计将于 2024 年上半年进入 1 期临床试验。

关于海思科

海思科是一家集医药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司，致力于为客户提供创新特色专科领域的药物产品。海思科在特定细分领域针对特定靶点开发具有国际竞争力的创新药，聚焦于围手术期、肿瘤、代谢性疾病、呼吸等疾病领域，已有1个新药项目在获批上市，3个新药项目提交了上市申请，多个新药项目正处于临床试验阶段。

参考资料

1、公司官网

2、太平洋证券

3、医药宇宙、瞪羚社

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