牛津大学Fletcher组Nat. Chem.：铑催化烯丙基不对称Suzuki偶联|偶联|基化|烯丙基|牛津大学|碳酸酯|络合物|芳基

导读

最近，英国牛津大学（University of Oxford）Stephen P. Fletcher课题组报道了一种化学、区域和对映选择性烯丙基铑催化Suzuki–Miyaura偶联，可以实现非对称、非环状烯丙基碳酸酯的烯丙位芳基化。反应兼容多种芳基硼酸和烯丙基碳酸酯。初步机理研究表明，烯丙基碳酸酯所带酯基的螯合能力，是反应获得高区域和对映选择性的关键。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-023-01430-8）。

正文

背景介绍（Fig. 1）：

过渡金属催化不对称烯丙基加成，已成为有机合成必不可少的工具，用于合成C(sp3)富集分子。有机金属试剂参与的钯、铱、镍和铜催化烯丙基对映选择性取代，相关研究较多。相比之下，芳基亲核试剂在此类反应中应用案例较少。虽然区域和对映选择性烯丙基芳基化反应有相关报道，但都局限于使用潜手性底物作为起始原料，且这类转化中使用杂芳基亲核试剂的案例也有限。

Suzuki-Miyaura偶联反应在过去40年里取得了很大进展，可以用于构建多种C-C键，并在制药行业取得了广泛应用。烯丙基亲电试剂参与的Suzuki型偶联反应，可以使用商业可得和方便操作的硼酸底物，且能控制新生成手性中心的立体化学（Fig. 1a）。外消旋起始原料通常比潜手性起始原料更易获取，因此外消旋底物参与的不对称反应更具吸引力，但相关报道案例却很少。（杂）芳基硼酸对环状烯丙基卤代烃的不对称加成已有相关案例报道（Fig. 1b），并成功应用于复杂药物分子Zejula (niraparib)、tafluprost和YZJ-1139的合成。这些铑催化去消旋化反应，目前局限于潜手性烯丙基片段，从而允许通过配体控制实现对映选择性C-C键构建（Fig. 1b），且需使用环状亲电试剂。外消旋非环状烯丙基化合物参与的不对称加成则极具挑战性，这是因为这类亲电试剂的烯烃双键几何形状不固定，会发生π-σ-π互变和单键旋转，从而得到混合产物（Fig. 1c）。不含假对称中心的线性底物烯丙基片段，能够在任何一端发生还原消除，可能得到具有相似能量的八个区域异构体产物。

牛津大学Stephen P. Fletcher课题组曾在2015年报道过一种环状烯丙基卤代烃和芳基硼酸参与的、铑催化不对称Suzuki–Miyaura偶联反应（Nat. Chem.2015, 7, 935–939）。最近，该课题组进一步发展出一种非对称、非环状烯丙基化合物参与的铑催化不对称Suzuki–Miyaura偶联反应（Fig. 1d）。该反应以ɑ,β-不饱和酯作为烯丙基亲电试剂，芳基硼酸在烯丙基Z型双键处发生氧化加成，且后续还原消除步仅在一端发生，从而实现区域和对映选择性偶联并获得良好的Z/E选择性。

（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

反应条件筛选研究（Table 1）：

基于组内已报道的铑催化不对称Suzuki–Miyaura偶联反应条件（Nat. Chem.2015, 7, 935–939），作者以烯丙基碳酸酯(±)-1和苯硼酸2a为模板底物开展反应条件筛选研究。如Table 1所示，通过对膦配体、添加剂、反应温度、碱等参数进行细致优化，得出如entry 11所示最优反应条件：[Rh(cod)OH)]2作催化剂、L7作配体、三氟甲磺酸锌作添加剂、碳酸铯作碱、四氢呋喃作溶剂，室温下反应。反应能以94%的高产率、98%的e.e.值、4:1的Z/E比得到理想偶联产物产物3a，未得到1,4-加成副产物3a’。

（Table 1，来源：Nat. Chem.）

底物拓展和应用研究（Table 2、3,Fig. 2）：

基于Table 1优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Table 2所示，多种苯基、萘基、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯丙噻吩、吲哚、吡啶基硼酸2，可以和烯丙基碳酸酯(±)-1发生不对称偶联反应，以可观产率和选择性得到对应产物3a-3y。其中，呋喃和苯并噻吩基硼酸参与的反应，所得产物3r、3u对映选择性较差。邻位甲基取代基苯硼酸所参与的反应，仅得到1,4-加成副产物，未得到芳基化偶联产物。

（Table 2，来源：Nat. Chem.）

如Table 3所示，γ位带多种基团的烯丙基碳酸酯(±)-4也兼容该偶联反应，以可观产率和选择性得到对应芳基化偶联产物5a-5o。反应兼容的基团包括：烷基、苄氧烷基、带多种取代基的苯基、噻吩基。甲酯和大位阻叔丁酯的烯丙基化合物也兼容该反应，以高产率和高选择性得到对应产物5p-5s。

（Table 3，来源：Nat. Chem.）

为了进一步验证反应的应用价值，作者开展了后期衍生化和天然产物合成应用研究。如Fig. 2所示，1）芳基化产物可以在不损失e.e.值情况下，和乙烯发生RCM反应得到产物6（条件a,Fig. 2a）；2）可以通过光催化异构化转化成产物E-3d（条件b,Fig. 2a），E-3d可以在铑催化下发生1,4-加成，得到产物7或8（条件c,Fig. 2a）；3）芳基化产物3d可以在不损失e.e.值情况下，经Wilkinson还原、氢化铝锂还原、DMP氧化和Wittig反应，转化成(S)-Curcumene（10）。也可通过Wilkinson还原、酯水解和环化，转化成多种天然产物合成中间体11（Fig. 2b）；4）利用此芳基化偶联反应，可以得到天然产物baccharishketone（12）的前体5d和药物分子舍曲林（13）的前体red-5h（Fig. 2c、2d）。

（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

反应机理研究（Fig. 3、4）：

为了提出可行性反应机理，作者开展了如Fig. 3所示机理验证实验，包括：1）手性纯(S)-1在(R)-型配体作用下发生芳基化反应，所得Z、E型产物（1.1:1）e.e.值均低于外消旋体参与反应所得产物。在(S)-型配体作用下，主要得到Z型产物且其e.e.值高于外消旋体参与反应所得产物（Fig. 3a）；2）Fig. 3b的实验数据显示，随着反应进行，产物Z/E比降低，且外消旋体原料中一个对映异构体优先反应，使得未转化原料e.e.值增高；3）外消旋烯烃底物14、16、17、18参与的反应，都未得到理想芳基化偶联产物（部分得到加成反应），这表明ɑ,β-不饱和酯1的重要性（Fig. 3c）；4）相比ɑ,β-不饱和酯1，ɑ,β-不饱和酮19和ɑ,β-不饱和酰胺20参与的反应，所得产物e.e.值都会降低。作者据此推测，Rh-羰基相互作用促进了氧化加成，并使起始原料的两个对映体在还原消除之前会聚集在单个Rh中间体上，从而得到产物的单个对映体和区域异构体。

基于这些实验结果和已报道文献机理研究，作者提出了如Fig. 4所示可行性机理：铑络合物I和苯基硼酸发生转金属化生成络合物II；II和烯烃底物发生氧化加成生成中间体III，III可能和IV存在平衡；III经对映选择性可逆还原消除，得到Z型主要产物并再生铑络合物I，完成整个循环。