51.5万美金？全球首款TIL疗法获FDA批准上市！如何惠及中国患者？|til疗法|免疫|实体瘤|治疗|肿瘤|难治性|靶向化疗药物

2024年2月16日，免疫细胞疗法迎来又一重要的历史时刻，全球首款TIL细胞药物——Lifileucel（商品名Amtagvi）获美国食品和药物管理局（FDA）加速批准，用于治疗既往接受过PD-1治疗的不可切除或转移性黑色素瘤。

AMTAGVI是首个也是目前唯一一个获得FDA批准的用于实体瘤治疗的TIL疗法，同时也是继抗PD-1和靶向治疗之后，晚期黑色素瘤患者的新选择，标志着细胞治疗领域的重大突破，具有里程碑的意义！

▲截图源自“FDA官网”

全球首款TIL疗法：Lifileucel震撼上市

▲图源“Iovance Biotherapeutics”官网

关于Lifileucel

Lifileucel（Amtagvi）是一种一次性自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，由Iovance Biotherapeutics公司生产，以Amtagvi品牌销售，适用于先前接受过PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者，若BRAF V600突变呈阳性，则需使用BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂。该适应证根据总体缓解率（ORR）和缓解持续时间进行加速批准。在不考虑医保和其他优惠措施的前提下，Amtagvi目前定价为51.5万美金（约合370多万人民币），这也是目前已上市的免疫疗法中最为昂贵的。

Lifileucel采用专有的工艺制造，利用从患者肿瘤组织中回收的TIL，在22天的集中制造过程中，生产数十亿个多克隆患者特异性TIL，在单次回输到患者体内后，TIL会迁移到全身的肿瘤部位，识别并靶向多种个体化的肿瘤相关新抗原，并介导肿瘤细胞裂解，最终达到抗癌的目的，目前正在其他实体瘤中进行试验。

Lifileucel治疗的常见不良反应发生在至少20%的患者中，主要包括脱发、腹泻、皮疹、低血压、中性粒细胞减少、疲劳、缺氧、感染、寒战、发热等，但这些副作用一般是可控的。而且相较于不断进展且可能危及生命的肿瘤来说，这些不良反应的代价显然更小。

中国患者如何接受治疗？

目前，国内多家癌症中心启动TIL细胞疗法临床实验，针对各类晚期实体瘤进行临床招募。

想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助的患者，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，一旦审核通过，将有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会！

Lifileucel效果惊艳，近80%患者肿瘤缩小或稳定！

FDA本次批准是基于Lifileucel治疗晚期黑色素瘤的2期临床试验（C-144-01）结果。

在153例入组接受Lifileucel治疗的患者中（年龄≥18岁），均患有不可切除或转移性黑色素瘤（IIIC期或IV期），既往在接受过≥1种全身治疗（包括PD-1阻断抗体）后，出现放射学疾病进展。如果BRAFV600突变呈阳性，则使用BRAF或BRAF/MEK抑制剂。入组后，这些患者首先接受黑色素瘤病灶（切除的肿瘤直径≥1.5cm）切除手术，之后相继接受非清髓性淋巴细胞清除方案、单次Lifileucel输注和白细胞介素-2（IL-2）治疗。最后经过为期27.6个月的中位随访，结果显示：

1、客观缓解率（ORR）：截至2021年9月15日，由独立审查委员会（IRC）评估的ORR为31.4%（95%CI：24.1%~39.4%），其中8例完全缓解（CR），40例部分缓解（PR）。

2、中位总生存期（OS）：中位OS为13.9个月（95%CI：10.6~17.8）（详见下图），12个月OS率为54.0%（95%CI：45.6%至61.6%）。

▲图源“PMC网站”，，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

3、中位无进展生存期（PFS）：中位PFS为4.1个月（95%CI：2.8至4.4）（详见下图）；12个月的PFS率为28.3%（95%CI：20.8%~36.3%）。

▲图源“PMC网站”，，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

4、疾病控制率（DCR）：DCR高达惊人的77.8％！这意味着近80%的极晚期黑色素瘤瘤患者，出现不同程度的肿瘤缩小或控制稳定！

5、不良反应：常见的不良反应（≥30%）包括血小板减少症（76.9%）、贫血（50.0%）、发热性中性粒细胞减少症（41.7%）。

总之，上述数据表明了Lifileucel在治疗晚期黑色素瘤中，具有持久的反应和良好的安全性，对治疗选择有限的难治性患者具有潜在益处。

TIL疗法历经四十载研发，终迎攻克实体瘤曙光

早在1982年，美国国立卫生研究院（NIH）的Steven博士就已分离出肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），并于1988年尝试用于临床，在治疗转移性黑色素瘤中，获得了60%的客观缓解率（ORR）。

肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）疗法，是从个体患者肿瘤样本中采集浸润的淋巴细胞，之后在体外培养和扩增，最后回输到患者体内，利用患者自身的免疫系统，来治疗肿瘤的一种过继性免疫细胞疗法。TIL是天然存在的免疫细胞，相当于适应性免疫系统的前线士兵，它们不断受到监视，并通过每个人特有的癌细胞表面的肿瘤标志物，来识别、攻击和杀死癌细胞，在实体瘤治疗方面，具有低脱靶毒性、优越的肿瘤部位浸润能力等独特优势。除了黑色素瘤外，TIL疗法在胰腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）、卵巢癌（OVCA）、非小细胞肺癌、宫颈癌等其他实体瘤治疗中，也显示出了令人满意的疗效。

《免疫疗法癌症（J Immunother Cancer）》发表了一项关于“自体TIL疗法，在治疗复发性或难治性卵巢癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌中的疗效及安全性的临床研究（NCT03610490）”。

在入组的16例接受TIL采集和治疗的患者中，中位年龄为57.5岁（范围33-70岁，50%为女性），其中包括8名难治性转移性结直肠癌（CRC）、5名胰腺癌（PDAC）、3名卵巢癌（OVCA）患者，且这些患者肿瘤区域适合做切除活检。需排除胰腺癌腹水患者、免疫功能低下者（如HIV感染、患严重的自身免疫性疾病）。在TIL治疗之前，患者平均接受过2种既往治疗。其中2例患者（12.5%）既往接受过免疫检查点阻断治疗（1名OVCA患者和1名CRC患者，均接受了派姆单抗治疗）。这些患者入组后，在给予经体外扩增的TIL治疗后，还接受了高剂量的IL-2治疗。经过为期18.9个月（范围：2.2-44.8）的中位随访，结果显示：

1、疾病控制率（DCR）：疾病控制率（DCR）为62.5%（95%CI 35.4%~84.8%）。

2、病情稳定（SD）：共有10例患者达到至少一项疾病稳定（SD）评估，12周时，5名患者（31.3%）出现SD，其中包括3名结直肠癌、1名胰腺癌和1名卵巢癌患者。最佳反应包括胰腺癌患者的SD延长持续17个月。在该PDAC患者中，尽管治疗从未缩小原发灶的大小，但一些转移灶的大小缩小或消失（详见下图）。

▼疾病长期稳定的胰腺癌患者，CT 图像示目标肝脏病灶尺寸缩小。