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2024年3月11日，Ubiquigent宣布与安斯泰来子公司Nanna Therapeutics（简称“Nanna”）达成协议。根据协议条款，Ubiquigent 将向 Nanna 提供以去泛素化酶 (DUB) 为重点的药物发现平台，开发新型疗法应用于人类疾病。
一
关于Ubiquigent
Ubiquigent是许多领先的工业和学术组织在蛋白质降解、稳定和细胞信号领域的药物发现项目中选择的合作伙伴。目前，公司已经建立了专门的药物发现平台，并在开发DUB治疗方面拥有长期的专业知识；该平台支持DUB抑制剂、DUB靶向PROTAC和DUBTAC在任何治疗领域的开发。
公司现有的PROTEOME profiler™和DUB profiler-Cell™多重串联质谱支持平台，可用于识别和验证靶标。其中，PROTEOME profiler™的工作流程非常灵活，可进一步证实靶标与疾病的相关性（以及相关的途径调节），从而提供可靠的靶标验证。另外，使用DUBprofiler™体外平台可从现有资料库中快速揭示化学起点，支持化合物优化的Q-SAR药用化学循环，从而在广泛的DUB平台调节效价和选择性。
二
关于去泛素化酶（DUB）
泛素-蛋白酶体途径是细胞内一个重要的蛋白质降解调节系统。通过对底物蛋白的多聚泛素化并经蛋白酶体降解，影响或调节多种细胞活动，包括：基因转录、细胞周期调节、免疫反应、细胞受体功能及肿瘤生长、炎症过程等。该途径也是一种动态的蛋白质双向修饰调控系统，在体内由泛素连接酶系统（E1-E2-E3）对底物进行泛素化修饰。
DUB是一类数量很大的蛋白酶家族，主要分为五个家族，分别是泛素羧基末端水解酶（UCH）家族，泛素特异性蛋白酶（USP/UBP）家族，Otubaim（OTU）家族，Josephin结构域蛋白家族及JAMM家族。该家族负责通过水解泛素羧基末端的酯键、肽键或异肽键，将泛素分子特异性的从链接有泛素的蛋白质或者前体蛋白水解下来，起到去泛素化的作用，对蛋白降解进行反向调节，从而影响蛋白质的功能。
在细胞内，DUB的功能可大致分为以下几种:
加工泛素前体, 产生自由的泛素分子;
移除蛋白质上的泛素链, 避免蛋白质被蛋白酶体降解, 从而稳定蛋白质;
移除蛋白质上连接的非降解泛素化信号;
通过阻止泛素分子与底物蛋白质一起被降解, 确保细胞内泛素分子的稳态;
参与细胞内游离泛素链的解体;
通过剪切泛素链, 编辑泛素链的类型。
细胞周期进程涉及多层次多方面的调控,去泛素化酶在不同的周期调控中发挥不同的生物学功能；如USP44在G2/M期、以及USP39在G0/G1和G2/M期均能够促进细胞周期运行, 而在M期则通过调控染色体的分离过程影响细胞周期进程; USP9X和USP1在S期主要参与DNA 损伤修复过程影响细胞周期在S期的运行, 而USP9X 在G1/S期以及USP1在G2/M期则是通过其他途径促进细胞周期运行。
去泛素化酶与细胞周期调节关系
三
关于DUB在DUBTAC的应用
众所周知，为了扩展可成药蛋白的范围，一些异双功能分子通过引导蛋白质的相互靠近起到降解或者稳定目标蛋白的作用，从而可以靶向不可成药蛋白。其中，最为人熟知的便是PROTAC，它利用体内天然存在的蛋白清理系统，降解致病蛋白从而达到治疗疾病的目的，在靶向先前被认为不可成药的蛋白方面显示出了巨大的潜力。
2022年3月，加州大学伯克利分校的科学家们描述了一种与PROTAC结构类似、但功能相反，能够实现靶向蛋白稳定的异双功能分子——去泛素酶靶向嵌合体（DUBTAC）。研究表明，当DUBTACs进入细胞后，DUBTAC会诱导DUB与靶蛋白接近，从而去除泛素链，以阻止蛋白酶体介导的蛋白质降解，达到稳定依赖泛素化降解的特定蛋白的水平，为异常蛋白质降解引发的疾病的治疗指引了方向。
尽管DUBTAC看起来是个与PROTAC非常接近的概念，但具体执行起来还是有很多关键的不同。
一是配体结合点；PROTAC靶向的E3主要是个骨架蛋白，但DUBTAC的DUB需要保留催化功能；
二是对酶活性的要求可能不同；PROTAC可能只需要低水平泛素化靶点就可以一点点把目标蛋白降解，但DUBTAC可能需要把绝大数泛素都水解才能避免靶点被降解；
三是对泛素化的条件要求不同；PROTAC对目标蛋白的泛素化水平要求不高，但DUBTAC要起作用目标蛋白首先要已被泛素化。
然而，与PROTAC相比，DUBTAC的开发将面临更多障碍；E3虽然有很多，但目前还是依靠几年前找到的几个配体；DUB有100多个，要找到分子量较小的高活性配体也不容易。
四
关于安斯泰来在蛋白降解领域的布局
靶向蛋白降解剂是安斯泰来的主要关注点之一，2023年1月，安斯泰来制药蛋白降解药部门长早川昌彦表示，“日本有很多低分子药物所需的化学合成专家”，从早期开始就为降解药物的研发和机制阐明做出了贡献。
基于此，2023年6月，安斯泰来和睿跃生物（“Cullgen”）共同宣布，双方已达成一项研究合作和独家选择权协议，共同开发多种创新的靶向蛋白降解剂。双方旨在将睿跃生物专有的 uSMITE ™靶向蛋白质降解平台与安斯泰来的药物发现能力相结合，开发多种靶向蛋白降解剂。睿跃生物和安斯泰来将进行联合研究，安斯泰来将拥有独家选择权。在临床开发的初始阶段，睿跃生物可以选择平摊成本、利润和损失，并在美国共同商业化合作的主导项目。
根据协议条款：（1）安斯泰来向睿跃生物提供 3500 万美元的预付款。（2）睿跃生物还有权在安斯泰来行使与主导项目有关的许可选项后，获得额外的 8500 万美元。（3）如果睿跃生物实现所有项目的所有里程碑，且安斯泰来行使其它许可权，则睿跃生物可能获得超过 19 亿美元的付款。（4）此外，睿跃生物也有资格从安斯泰来获得所有产品商业销售的特许权使用费。
其次在2023年7月，安斯泰来（“Astellas”）与 PeptiDream共同宣布达成一项研究合作和许可协议，选择两个靶点开发新型靶向蛋白降解剂。在此协议基础上，安斯泰来将在未来最多可额外选择三个项目纳入合作。两家公司计划将 PeptiDream 的 PDPS（肽发现平台系统）技术，与安斯泰来的药物发现能力相结合，发现多种针对不同靶点的下一代靶向蛋白降解剂；安斯泰来将负责合作产品的开发和商业化。
根据协议条款，安斯泰来将向 PeptiDream 提供 30 亿日元的预付款；PeptiDream 将有资格获得每个项目高达206 亿日元的发现、开发和商业销售里程碑付款。此外，PeptiDream 还有资格根据合作产生的任何产品的净销售额，收取个位数百分比的特许权使用费。
参考资料
1、各公司官网
2、Henning N J, Boike L, Spradlin J N, et al. Deubiquitinase-targeting chimeras for targeted protein stabilization[J]. Nature chemical biology, 2022, 18(4): 412-421.
3、盛杰前沿
4、爱必信官网、蚂蚁淘
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