概要

喹喔啉是苯并二嗪家族的成员，具有多种生物活性，即抗菌、抗癌、镇痛，抗疟疾、抗肿瘤、抗癫痫、抗惊厥、抗结核、抗增殖和抗炎等（图1）。喹喔啉吸引了药物化学家们合成各种具有生物活性的化合物。Echinomycin是一种天然抗生素，具有两个末端喹喔啉-2-羧酸基团，与含有硫交联键的环状八缩肽相连。Echinomycin、SW-163s和triostin A是醌霉素家族的重要次级代谢产物。这些非核糖体肽通过将喹喔啉基团置于DNA的胞嘧啶-鸟嘌呤(C-G)碱基对附近来充当双嵌入剂。研究人员还通过进一步修饰开发了几种新的Echinomycin类喹喔啉类抗生素。此外，喹喔啉骨架也有其他重要用途，包括除草剂、杀虫剂等农用化学品。

图1. 喹喔啉的结构

生物活性

血管生成抑制剂

血管生成抑制剂阻止血管生成，从而抑制肿瘤生长。一些抑制血管生成的靶向疗法会干扰血管内皮生长因子(VEGF)的作用，VEGF是一种刺激新血管形成的物质。在二氧化喹喔啉衍生物中，DCQ和BPQ (1和2)对Lewis肺癌(LLC)和EMT-6乳腺癌细胞表现出显著活性。化合物3对K562、SMMC-7721、ECA-109、SGC-7901、PC-3抑制的IC50值分别为0.18 μM、3.17 μM、6.38 μM、8.88 μM和4.98 μM。3-芳基喹喔啉SU1433 (4)及其衍生物(5-7)是血管内皮生长因子(VEGF)的有效抑制剂。甲基和苄基衍生物(5和6)的活性较低，而乙酰基衍生物7的活性几乎与母核一样（图2）。

图2. 含喹喔啉骨架的血管生成抑制剂

蛋白激酶抑制剂

蛋白激酶在细胞周期、增殖、DNA损伤修复、细胞代谢、存活/凋亡、细胞运动等多种细胞功能中发挥关键作用。一些激酶，如c-Src、c-Abl、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT和表皮生长因子(EGF)受体通常在癌细胞中被激活，容易诱发肿瘤。目前的治疗策略包括阻断激酶底物相互作用或抑制酶的三磷酸腺苷(ATP)结合位点。研究人员已经开发了多种用于癌症治疗的激酶抑制剂。

研究人员针对I型、I1/2型和II型酪氨酸抑制剂2-氨基-1-苯基-吡咯并[3,2-b]喹喔啉-3-甲酰胺的骨架进行优化，开发出的化合物（8-10）均表现出优异的活性，对I型、I1/2型和II型酪氨酸抑制IC50值分别为230 nM、5.4 nM和21 nM。据报道，化合物11是一种可渗透细胞的三环喹喔啉化合物，可作为III型受体酪氨酸激酶PDGFR有效的、选择性、ATP竞争性和可逆抑制剂（3T3细胞IC50为800 nM；纯化的PDGF-β-受体IC50为90 nM)。其对PKA、EGFR、IGF-1R、VEGFR和Src激酶也有较弱的抑制作用(IC50 > 30 μM)。人们通过不同合成策略，制备了各种取代的2(3)-(4-氟苯基)-3(2)-(吡啶-4-基)喹喔啉作为新型p38R MAP激酶抑制剂。在2(3)-(4-氟苯基)-3(2)-(吡啶-4-基)喹喔啉的吡啶环C2位引入氨基得到的化合物12在纳摩尔范围内表现出酶抑制作用(IC50 = 81 nM)。4-氯四唑[1,5-a]喹喔啉(13)可有效治疗肥大细胞介导的过敏性疾病，因其能抑制syk激酶的激活（图3） 。

图3. 含喹喔啉骨架的蛋白激酶抑制剂

细胞周期调节抑制剂

许多蛋白依赖性激酶(Cdks)抑制剂可诱导细胞周期停滞以响应DNA损伤。转录调节因子p53蛋白刺激产生的Cdk抑制剂p21，除了能与Cdks相互作用抑制细胞周期进程外，还可直接抑制DNA复制。最近，一系列新型的异吲哚并[2,1-a]喹喔啉衍生物显示出微管蛋白聚合和拓扑异构酶I的双重抑制作用。衍生物14会使细胞周期停滞在G2/M期并诱导细胞凋亡、活性氧的产生、线粒体去极化以及细胞中caspase-3和caspase-9的激活。另外，它还能诱导有丝分裂指数增加，抑制微管组装并充当拓扑异构酶I抑制剂。3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]喹喔啉(15)作为Cdk、GSK以及GSK-3B抑制剂表现出优异的活性(dk1/cyclinB：IC50 = 600 nM；Cdk5/p25：IC50 = 400 nM；GSK-3B：IC50 = 1 μM)。喹喔啉大分子(16)的盐酸盐作为Cdk1、2、4、6和E2F的抑制剂，也具有较为理想的抑制效果，IC50值分别为1.0、3.4、6.4和3.6 nM（图4）。

图4. 含喹喔啉骨架的细胞周期调节抑制剂

DNA结合剂

小分子与DNA的相互作用在设计新的DNA靶向药物中非常重要。据报道，一些9-氟-6H-吲哚[2,3b]-喹喔啉衍生物(17a-c)（图5）具有DNA结合特性从而诱导细胞毒性。6H-吲哚[2,3b]-喹喔啉衍生物的双阳离子季铵盐与DNA具有显著的亲和力，对乳腺癌和肺癌细胞系均具有潜在的细胞毒性。此外，[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉和双（[1,2,4]三唑）[4,3-a:3',4'-c]喹喔啉衍生物表现出显著的抗增殖作用和Caco-2（结直肠腺癌）细胞毒性。其中化合物18、19、20和21对Caco-2（结直肠腺癌）细胞的抑制IC50分别为0.46 μM、0.57 μM、0.39 μM和0.80 μM。同时这四种化合物也会抑制DNA拓扑异构酶II（IC50 = 0.68-1.06 μM）以及显著诱导DNA嵌入的发生。

图5. 含喹喔啉骨架的DNA结合剂

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参考文献

[1] Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2019, 27, 16-35.

来源：LabNetwork