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BTK抑制剂成为主流

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤的6％～8％[1]。MCL患者临床表现异质性强，难以制订统一的治疗标准和方案[2]。且MCL兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点[1]，相当一部分患者在一线治疗方案治疗下应答不佳[2]。

R/R MCL 2线方案陆续获批，为患者带来治疗希望

随着对MCL生物学机制的进一步了解以及单克隆抗体技术的成熟，针对复发/难治性（R/R）MCL的2线（2L）治疗方案开始涌现。硼替佐米 、mTOR 抑制剂和免疫调节药物等均被证实在MCL患者中具有良好的抗肿瘤活性[3-6]；2013年以来，多个布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）作为R/R MCL的二线单药方案相继获批，并展示出良好的治疗活性和安全性[2]；近年来备受关注的CAR-T方案也为R/R MCL患者的治疗带来了新的希望。

虽然，在过去的20年里，MCL的治疗格局发生了迅速的变化，包括一线治疗的转变，无事件生存期（PFS）和总生存期（OS）的改善，但是关于R/R MCL的治疗和转归变化尚未得到充分研究，迫切需要临床数据来了解新疗法在临床实践中的应用情况，并在真实世界人群中研究新疗法对结局的影响。

此前，在Blood Cancer Journal上，梅奥医学中心肿瘤科专家们发表了一项前瞻性队列研究，这项真实世界研究探索了2L治疗的R/R MCL 患者的治疗模式和生存结果的变革。

图1 研究截图

治疗进展促进R/R MCL患者临床结局改善

该研究纳入了343名在2002年8月至2015年4月间被诊断为新发MCL的成年患者，追踪至2021年，研究者收集了包括患者的临床特征、治疗情况以及治疗结果，并将不同时期接受2L治疗的患者分为3个时代：2003年-2009 年（Era1，其他全身和非BTK抑制剂靶向治疗富集）、2010年-2014 年（Era2，R-B富集）和 2015年-2021 年（Era3，BTK抑制剂富集）。

研究结果为采用Kaplan-Meier方法评估了治疗反应、EFS、OS。同时，通过Fine-Gray竞争风险回归模型评估淋巴瘤相关死亡的累积发生率。最终，采用R软件进行统计分析，显著性水平设定为p值<0.05。

■2L治疗模式随着时间的推移发生显著变化，预计EFS率和OS率逐步提升

研究结果显示，2L和1L治疗在所有时代都存在显著的异质性。图2A-C显示了不同时代2L治疗和既往1L治疗的模式。不同时代的2L治疗模式发生显著变化，可能与2L药物的可用性和1L治疗方案的选择有关。

图2 2L治疗时代分层，2L治疗和既往1L治疗的模式

在治疗模式方面，Era 1，Era 2，Era 3变化明显，主要表现为：

第一：Era 1主要采用非BTKi靶向疗法和其他系统疗法，主要包括利妥昔单抗联合单纯化疗；Era 2主要选择CD20单抗联合双功能烷化剂、非BTKi靶向疗法和其他系统疗法；而Era 3中，BTKi成为主流治疗。

第二：不同时代中，患者接受的治疗方案差异较大，与二线药物的可用性和一线治疗选择有关。Era1-3的2L治疗的中位随访时间分别为12.4年、8.7年和4.2年，患者对2L治疗的整体反应率和完全缓解率显著提高（表1）：

  • Era 1~3，患者经历2L治疗的客观缓解率（ORR）逐渐上升分别为56%、80%和88%。完全缓解率也显著提高，分别为31%，54%和53%。

  • EFS和OS在不同时代均有显著改善，显示出治疗效果的提升。Era 1~3的估计2年EFS率分别为21%、40%和51% (p<0.001)，估计5年OS率分别为31%、37%和67% (p<0.001)。

表1 不同时代2L治疗结果

并且，2L治疗方案的总生存期结果显示（图3），与其他全身性治疗相比，BTK抑制剂和R-B有改善OS的趋势，提示较新的治疗方案有获益。此外，自体和异基因造血干细胞移植也与良好的预后相关，提示在特定的R/R MCL患者中移植治疗是可行的。

图3 复发MCL患者中不同二线治疗的总生存期

■Era1-3时期死亡患者率逐渐下降

Era1-3时期中，2年淋巴瘤相关死亡的累积发生率为45.9%、39.7%和15.3%，5年时分别为57.4%、49.3%和21.7% (p<0.001)。在三个治疗时代，共124例患者死亡，疾病进展是首位死亡原因，而因疾病进展死亡的患者比例随时间下降，在Era 1-3中分别为68%、59%和50%（表2）。

表2 患者的主要死亡原因

小结

随着新疗法在临床实践中的引入，R/R MCL的生存结果正在逐步改善。这项真实世界研究强调了R/R MCL患者2L方案的变革——Era 1以非BTKi靶向疗法和其他系统疗法为主，Era 2新增了CD20单抗联合疗法，而Era 3中BTKi成为主流治疗。随着治疗方案进步、药物可及性的增加，R/R MCL患者的治疗结果也发生了显著的改善。

参考文献：

[1]Hematology Oncology Committee of China Anti-Cancer Association, Society of Hematology at Chinese Medical Association, & Union for China Lymphoma Investigator at Chinese Society of Clinical Oncology (2022). Zhonghua xue ye xue za zhi = Zhonghua xueyexue zazhi, 43(7), 529–536. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.001

[2]Bock AM, Gile JJ, Larson MC, et al. Evolving treatment patterns and improved outcomes in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a prospective cohort study. Blood Cancer J. 2023;13(1):169. Published 2023 Nov 13. doi:10.1038/s41408-023-00942-3

[3]Belch A, Kouroukis CT, Crump M, et al. A phase II study of bortezomib in mantle cell lymphoma: the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group trial IND.150. Ann Oncol. 2007;18(1):116-121. doi:10.1093/annonc/mdl316

[4]Ansell SM, Inwards DJ, Rowland KM Jr, et al. Low-dose, single-agent temsirolimus for relapsed mantle cell lymphoma: a phase 2 trial in the North Central Cancer Treatment Group. Cancer. 2008;113(3):508-514. doi:10.1002/cncr.23580

[5]Renner, C., Zinzani, P. L., Gressin, R., Klingbiel, D., Dietrich, P. Y., Hitz, F., Bargetzi, M., Mingrone, W., Martinelli, G., Trojan, A., Bouabdallah, K., Lohri, A., Gyan, E., Biaggi, C., Cogliatti, S., Bertoni, F., Ghielmini, M., Brauchli, P., Ketterer, N., & Swiss SAKK and French GOELAMS group from European Mantle Cell Lymphoma Network (2012). A multicenter phase II trial (SAKK 36/06) of single-agent everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Haematologica, 97(7), 1085–1091. https://doi.org/10.3324/haematol.2011.053173

[6]Goy A, Kalayoglu Besisik S, Drach J, et al. Longer-term follow-up and outcome by tumour cell proliferation rate (Ki-67) in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma treated with lenalidomide on MCL-001(EMERGE) pivotal trial. Br J Haematol. 2015;170(4):496-503. doi:10.1111/bjh.13456

审批编号：CN-131596

过期日期：2024-4-11

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