上皮细胞转化因子（MET）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种原发致癌驱动基因，也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。2024年欧洲肺癌大会（ELCC）涌现了许多肺癌MET靶点领域的新进展，其中，一项关于“NGS与FISH用于中国EGFR-TKI耐药NSCLC患者MET基因扩增检测一致性的研究”入选ELCC壁报展示。医脉通特邀就此项研究的参与者四川大学华西医院王威亚教授解析该项研究并分享MET基因扩增NSCLC的诊疗进展及未来发展趋势。
专家简历
王威亚 教授
副教授/硕士生导师
四川大学华西医院病理科党支部书记兼病理科副主任
中华医学会病理学分会第十三届感染病理学组委员
中国抗癌协会肿瘤病理学专业委员会肺癌病理学组委员
四川省医学会病理学专业委员会常委
成都高新医学会临床病理分会主任委员
完成国家自然科学基金青年基金一项，第一/通讯作者发表SCI论文23篇和中文论文7篇
01
揭秘EGFR-TKI耐药之谜，MET扩增指导后续治疗新方向
MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异，也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。MET基因扩增通过EGFR 非依赖性的人表皮生长因子受体3（ErbB3）磷酸化和下游信号通路的激活，为EGFR抑制剂提供了旁路激活信号通路，从而导致EGFR-TKI的耐药1。原发MET基因扩增在NSCLC患者中的发生率为1%～5%，继发的MET基因扩增比例则根据不同代EGFR-TKI耐药后出现比例不尽相同，第一、二代EGFR-TKI耐药后MET基因扩增的比例为5%～22%，第三代EGFR-TKI奥希替尼一线耐药后MET基因扩增比例为7%～15%，二线耐药后为5%～50%2。
MET基因扩增可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物，临床应重视MET基因扩增检测。多个临床试验数据表明，MET基因扩增的晚期NSCLC患者可从MET抑制剂治疗中获益。其中，MET局部扩增导致的拷贝数增加可能是肿瘤的驱动因素，有临床研究表明接受MET抑制剂治疗后，局部扩增的疾病控制率为81.0%，而MET多倍体的致癌驱动性尚有争议，此类型患者接受靶向治疗获益不明显，多倍体的疾病控制率为40.0%3。
02
FISH是金标准，NGS检测MET扩增需进一步优化和验证
《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》指出，MET基因扩增可采用FISH和NGS进行检测。目前，对于NGS检测判读MET基因扩增阳性的阈值，尚无统一标准。共识推荐，当MET/CEP7≥2时，判断为局部扩增；当MET GCN≥5且MET/CEP7<2时，判断为多体（染色体数目增加）2。2024 NCCN指南提示，NGS检测到拷贝数≥10的MET基因扩增，被认为是MET高水平扩增4，而SAVANNAH研究也证明了高扩增（GCN≥10）群体患者获益更大5。
FISH是检测MET基因扩增的金标准，可准确判读多体和局部扩增两种形式。DNA-NGS可单次平行检出多基因突变，但NGS用于MET基因扩增检测尤其是血液NGS检测MET 扩增时仍存在一定局限，建议NGS MET扩增检测阴性时可通过FISH方法进行复测。首先，NGS检测标本中往往同时包括了患者肿瘤细胞与正常细胞，这可能导致患者MET基因扩增拷贝数被低估，若患者肿瘤细胞MET GCN较低且标本中肿瘤细胞占比较低，甚至可能无法检测到MET基因扩增6；目前MET多体的致癌驱动性尚有争议，部分NGS 试剂无法明确地区分局部扩增和多体，另外部分NGS算法有进一步优化空间，如参考肿瘤细胞含量占比等因素。再者，当患者病理组织不可及需进行血液检测时，ctDNA NGS由于其较低的敏感性无法准确的识别患者导致患者假阴性从而丧失靶向治疗的机会。
03
组织NGS vs FISH检测MET扩增在中国EGFR-TKI耐药NSCLC患者中的一致性研究
准确检测MET基因扩增状态对于最大限度识别能从EGFR-TKI和MET-TKI双靶联合治疗中获益的患者至关重要。一项前瞻性研究7纳入使用第1/2/3代EGFR-TKI后进展的患者，通过NGS和FISH对组织样本进行MET基因扩增检测。同时收集配对血浆样本，用NGS进行MET基因扩增检测，并比较NGS和FISH的敏感性、特异性和一致性。此项研究的开展为临床上评估了MET基因扩增不同平台的性能差异，指出优化的组织NGS试剂检测可以作为一个替代性的方法，血液的灵敏度虽然有一定提升但仍需要继续优化。当NGS尤其血液NGS检测MET基因扩增阴性的时候建议患者进行FISH复测，以免丧失靶向用药的机会。与此同时，该研究提出了“灰区”的概念，即将MET 扩增的阳性阈值适度调低，位于“灰区”的患者建议进行FISH复测，以避免漏检。
研究结果显示，FISH检测到MET基因扩增43例（37.1%），其中MET多体19例（16.4%），局部扩增24例（20.7%）。第3代EGFR-TKI和第1 /2代EGFR-TKI耐药患者MET基因扩增阳性率分别为45.0%（36/80）和20.6%（7/34）。与FISH相比，组织NGS检测MET基因扩增的敏感性和特异性分别为39.5%（17/43）和98.6%（72/73），一致性为76.7%（89/116）。对于MET局部扩增，组织NGS检测的敏感性和特异性分别为66.7%（16/24）和98.6%（72/73），一致性为90.7%（88/97）；血浆检测的敏感性、特异性和一致性分别为29.2%（7/24）、94.5%（69/73）和78.4%（76/97）。该研究提示，组织NGS可以作为MET局部扩增一种有效的检测方法；而血浆中NGS检测MET基因扩增的敏感性较低，需要进一步改进，但其提供了一种非侵入性的检测手段，对于无法进行组织活检的患者或需要动态监测的患者具有潜在价值。
未来展望
尽管组织NGS检测MET局部扩增的性能较好，但血液NGS检测MET扩增的灵敏度有待提高。未来的技术优化可能会致力于提高血浆样本中MET基因扩增检测的灵敏度和准确性，以便于更早和更准确地识别出可能从双重靶向治疗中受益的患者。随着检测技术的不断发展，相信终有一日可为患者提供更为准确且便捷的方式进行分子检测，从而帮助患者获得更为精准的治疗！
参考文献：
1.李咏生, 等. 中华肺部疾病杂志. 2023,16(2): 145-155.
2.中华医学会病理学分会, 等.中华病理学杂志, 2022,51(11): 1094-1103.
3.Xiang C, et al. Mod Pathol. Published online February 16, 2024. doi:10.1016/j.modpat.2024.100451.
4.非小细胞肺癌诊疗指南. NCCN 2024.v1.
5.Ahn M, et al, WCLC 2022. Poster EP08.02-140.
6.Sun B, et al. Cancer Res Commun, 2023, 3(4):532-539.
7.Zheng Q, et al. ELCC 2024. 21P.
本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号 CN-131917，过期日期 2024-6-18
编辑：Axsean
审校：Axsean
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执行：Faline
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