导语
Aspidosperma和Uleine生物碱属于具有多种生物活性及复杂骨架多样性的单萜吲哚类生物碱大家族，在天然产物、药物开发、生物化学及有机化学的研究领域里有着持续的影响。本文章报道了一种新的合成策略，通过吲哚的氮杂Achmatowicz（AAR）重排结合分子间氮杂Friedel-Crafts（iAFC）实现吲哚与官能团化2-羟基哌啶C3-C2’直接偶联构筑所有aspidoserma和uleine生物碱的共同核心骨架。该AAR-iAFC反应在温和的酸性条件下进行，对官能团具有广泛的耐受性（33个例子）。通过对3种uleine类生物碱（(+)-3-epi-N-nor-dasycarpidone、(+)-3-epi-dasycarpidone、(+)-3-epi-uleine）和6种aspidoserma类生物碱（1,2-didehydropseudoaspidospermidine、1,2-dehydroaspidospermidine、vincadifformine、winchinine B、aspidospermidine、and N-acetylaspidospermidine）的集合性全合成，验证了该方法在合成上的应用。
吲哚与哌啶衍生物的分子间反应于1955年首次报道，但由于官能化的2-羟基哌啶的不稳定性和难以获得，很少用于Aspidosperma和Uleine生物碱的全合成。这两类生物碱的结构特征是吲哚和哌啶之间的C3-C2’共价连接。针对Aspidosperma一类生物碱，主要的合成方法可分成三类：苯胺和哌啶衍生物的分子内或分子间吲哚合成、由四氢咔唑前体后期合成哌啶环、吲哚与栓系哌啶鎓盐的分子内（或跨环）Mannich反应。Qi报道了吲哚与AAR产物的分子内反应（C2-C2'偶联），以构建吲哚稠合的氮杂双环[3.3.1]壬烷核，并完成了alstofolinine A和sarpagine生物碱的全合成（Scheme 1d）。这种分子内反应的限制是底物和氧化剂：在暴露于氧化条件（m-CPBA）时，伯胺和吲哚在呋喃氧化之前分别优先氧化为氮氧化物和羟吲哚。童荣标课题组对氮杂Achmatowicz重排反应（AAR）用于具有生物活性哌啶的全合成有极大的兴趣，为了在全合成中扩展相当不稳定的AAR产物的合成效用，作者设想现备的AAR产物（官能化的2-羟基哌啶）可以与吲哚反应实现C3-C2'偶联（iAFC），以使得能够进行盾子草和乌莱碱生物碱的直接C3-C2'偶联（iAFC）（Scheme 1e）。此外，作者认为氮杂-Achmatowicz重排对NBS氧化的限制可以通过组内发展的绿色氧化方案（Oxone/KBr）很大程度上放宽。在这篇文章中，作者报导了吲哚与官能化的2-羟基哌啶的分子间氮杂Friedel-Crafts（iAFC）反应，官能化的2-羟基哌啶可以很容易地从氮杂-Achmatowicz重排中获得，从而能够集体全合成Aspidosperma和Uleine生物碱（Scheme 1c-iv）。
图1. Aspidosperma和Uleine生物碱的代表性结构、主要合成策略及作者的合成策略（来源：Chem. Sci.）
前沿科研成果
呋喃巧遇吲哚：氮杂-Achmatowicz重排（AAR）与氮杂-Friedel-Crafts反应（AAR-iAFC）实现Uleine和Aspidosperma吲哚生物碱的全合成
作者首先对氮杂Achmatowicz重排产物的分子间氮杂Friedel-Crafts（iAFC）反应进行条件筛选。在Oxone/KBr（催化量）条件下对N- Boc -糠胺进行氮杂-Achmatowicz重排，得到官能团化的2-羟基哌啶（2a，AAR产物），由于该产物储存不稳定，应立即用于与吲哚的后续反应（表1）。作者选择了两种吲哚（1a及1b）以评价反应效率和官能团耐受性，在经过一系列的条件筛选后，得到三氟乙酸（TFA）和PCCP的优化条件，实现了氮杂Achmatowicz重排产物的分子间氮杂Friedel-Crafts（iAFC）反应。随后，作者考察了分子间氮杂Friedel-Crafts反应（iAFC）的底物适用范围（Table 2），包括吲哚芳香环上的各种取代基（如卤素、含氧取代基、含氮取代基）、吲哚氮取代基、吲哚C2取代基及AAR产物的吸电子基氮取代基，除了个别特殊底物，大部分都可以得到良好的结果。
图2. 氮杂Achmatowicz 重排(AAR)与分子间氮杂Friedel-Crafts反应(iAFC)的配对效率与范围（来源：Chem. Sci.）
为了展现吲哚与AAR产物的分子间氮杂Friedel-Crafts反应（iAFC）能够获得分子内氮杂Friedel-Crafts无法构建的结构骨架的优势，作者进行了Uleine和Aspidosperma吲哚生物碱的全合成（Scheme 2和Scheme 3）。作者首先以Uleine类生物碱作为合成目标，从iAFC产物3a（>12克，产率90%）出发，先后通过Boc2O对吲哚氮保护、Noyori不对称转移氢化反应、铜介导的乙基Grignard共轭加成及乙酰化反应、互变异构化的烯醇(−)-6通过与三氟酸酐反应和钯催化还原得到收率为71%的α,β-不饱和酯(−)-8。随后通过共轭还原、脱氮Boc保护基、分子内Friedel–Crafts反应以82%的产率得到(+)-3-epi-N-nor-dasycarpidone (11)。然而，作者发现合成样11的NMR数据与报道的天然产物3-epi-N-nor-dasycarpidone的数据不太一致，这表明3-epi-N-nor-dasycarpidone的结构可能错误确定了。对11的还原胺化反应以60%的收率合成了(+)- 3-epidasycarpidone(12)，其光谱数据与先前合成的3-epidasycarpidone的光谱数据吻合良好。最后，由(+)- 3-epidasycarpidone(12)按照朱的方法合成了(+)-3-epi-uleine (13)，收率为44%。
图3. 氮杂Achmatowicz 重排(AAR)与分子间氮杂Friedel-Crafts反应(iAFC)应用于Uleine生物碱的全合成（来源：Chem. Sci.）
随后，作者应用吲哚与AAR产物的iAFC反应合成Aspidosperma类吲哚生物碱。首先由iAFC产物3b出发得到合成所有Aspidosperma类吲哚生物碱的起始原料3ae（>26 g），通过自由基机理的6-exo-trig 环化可以得到四环核心骨架14，Wittig反应后脱保护可以得到通过单晶衍射确定结构的化合物16。随后通过化合物16的N-乙酰化、分子内SN2取代反应、四氢铝锂还原、钯催化氢化和高锰酸钾氧化可以得到1,2-Didehydropseudoaspidospermidine (20) 。另外，作者成功通过由四环核心骨架14出发得到其他Aspidosperma类吲哚生物碱，如dehydroaspidospermidine (26), 并以此作为前体合成vincadifformine（27，产率48%）、winchinine B（28，产率61%）、aspidospermidine（29，产率83%）及 N-acetylaspidospermidine（30，产率87%）。
图4. 氮杂Achmatowicz重排（AAR）与分子间氮杂Friedel-Crafts反应（iAFC）应用于Aspidosperma生物碱的全合成（来源：Chem. Sci.）
总结：通过三氟乙酸或PCCP催化的吲哚和官能团化的2-羟基哌啶C3-C2’直接偶联的策略，作者成功合成aspidoserma和uleine生物碱的共同核心骨架。该AAR-iAFC反应具有广泛的底物范围（33例）和多样的官能团耐受性。与分子内偶联相比，这种分子间aza-Friedel-Crafts（iAFC）反应极大地扩展了aza-Achmatowicz重排（AAR）的合成用途，具有较高的骨架多样性，可以获得不同类型的吲哚生物碱。作者利用AAR-iAFC偶联产物作为起始原料，完成了aspidoserma和uleine两个亚类组成的9种吲哚生物碱的高效全合成（7-12步），证明了该反应的优势。
该研究成果发表于国际化学领域权威期刊Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D4SC00601A）。该论文共同第一作者为香港科技大学博士马佛青，通讯作者为童荣标教授。以上研究工作得到了香港研究资助局基金的资助。
童荣标教授简介
童荣标，现任香港科技大学化学系教授，博士生导师。1996-2003年于湖南大学化学化工学院学习并获理学学士与硕士学位。2003-2008年于美国艾莫莉大学（Emory University）化学系攻读博士学位，师从Frank E. McDonald教授研究聚环氧化合物的仿生环化反应并应用于天然产物的全合成（Abudinol），于2008年获得理学博士学位（化学）并获得杰出成果奖（Charles Lester Award）。2008-2011年在美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Amos B. Smith, III教授实验室从事博士后研究，发展了一系列的适用于三组分负离子接力化学（Anion Relay Chemistry）的关键连接子。2011年7月起任香港科技大学化学系助理教授，开始独立建立实验室从事有机合成研究，2017年7月提升为副教授（长聘教授），2023年7月提升为正教授。现在实验室的研究兴趣主要在四个领域：全合成、绿色化学、不对称催化、药物化学和化学生物学。欢迎优秀的学者加入作者研究团队。
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