前言
间质-上皮细胞转化因子第14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）是非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见致癌驱动突变之一，随着抗肿瘤靶向治疗药物的发展，以赛沃替尼为代表的MET-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已逐渐成为此类患者的优选治疗药 物 [1] 。2024年3月20-23日，欧洲肺癌大会（ELCC）正于捷克布拉格如火如荼地召开中，此次大会报道了一项评估赛沃替尼用于MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC一线及后线治疗疗效及安全性的Ⅲb期确证性临床研究最新数据 [2] ，医脉通特邀上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授就此项研究所取得的最新结果及其所带来的临床意义进行点评与深析。
01
研究背景
赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服MET-TKI，此前相关研究数据表明，赛沃替尼用于治疗曾既往接受过系统性治疗或无法接受化疗的MET 14跳突NSCLC可产生令人鼓舞的疗效。基于一项关键Ⅱ期研究结果，2021年6月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准赛沃替尼用于MET 14跳突晚期NSCLC的后线治疗，成为中国首款获批上市的MET-TKI。这项Ⅲb期确证性临床研究旨在评估赛沃替尼用于MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC一线及后线治疗的疗效、安全性和耐受性，研究者此次汇报了该研究的最新分析结果。
02
研究方法
研究纳入了经治（≥2L）或初治（1L）的局部晚期或转移性MET 14跳突NSCLC患者，并给予其赛沃替尼600 mg qd（≥50 kg）或 400 mg qd（<50 kg）进行治疗。研究主要终点为由独立评审委员会（IRC）根据 RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。
图1 研究设计
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研究结果
全分析集（FAS）中，研究纳入了87例局部晚期或转移性MET 14跳突NSCLC初治患者，患者中位年龄为70岁，其中男性患者占比为58.6%，80.5%的患者为肺腺癌，8.0%的患者为肺肉瘤样癌（PSC），有11.5%的患者伴有脑转移。经IRC评估54例患者达到部分缓解（PR），患者ORR为62.1%，DCR达92.0%，中位TTR为1.4个月，中位DoR为12.5个月。在经过中位时间18.0个月的随访后，患者中位PFS为13.7个月，在中位随访时间20.8个月时，患者中位OS尚未达到。此外，研究者（INV）评估的患者ORR与DCR分别为59.8%与92.0%，中位TTR与DoR分别为1.4个月与12.5个月。
表1 患者经IRC、INV评估疗效数据
与此同时，在79例经治患者中，57.0%的患者为男性，肺腺癌与PSC患者占比分别为78.5%与5.1%，26.6%的患者伴有脑转移。IRC评估31例患者达到PR，患者ORR为39.2%，DCR为92.4%，中位TTR为1.6个月，中位DoR为11.1个月。在中位随访时间11.0个月时，患者中位PFS达11.0个月，患者OS数据尚不成熟，INV评估的患者ORR与DCR分别为43.0%与92.4%，中位TTR与DoR分别为1.4个月与11.0个月。
图2 患者经IRC评估的PFS与OS数据
安全性方面，在166例接受赛沃替尼治疗的患者中，有100（60.2%）例患者出现过3级及以上与治疗相关的治疗期间不良反应（TRAE），常见的（≥5%）TRAE包括肝功能异常（16.9%）、丙氨酸转氨酶升高（14.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（12.0%）以及外周水肿（6.0%）等。
表2 患者安全性、耐受性数据
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研究结论
研究数据显示，赛沃替尼用于治疗MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC展现出了卓越的疗效以及良好的安全性与耐受性，为MET 14跳突NSCLC初治或经治患者提供了新的治疗选择。
·专家点评
既往研究数据显示，临床中MET 14跳突在NSCLC中的发生率约为2%左右，且患者预后通常较差[3]。随着抗肿瘤靶向治疗药物的不断发展，MET-TKI类药物已被证实可为携带MET 14跳突的NSCLC患者生存获益带来极大改善。其中，赛沃替尼是我国自主研发的一种强效、高选择性口服MET-TKI，初期亮眼数据早在2019年入选美国癌症研究协会（AACR）年会全体大会口头报告。基于Ⅱ期研究结果，赛沃替尼于2021年6月被NMPA批准用于MET 14跳突晚期NSCLC的后线治疗。
去年世界肺癌大会（WCLC）上，赛沃替尼治疗MET 14跳突NSCLC Ⅲb期确证性研究初治患者数据惊艳亮相[4]。数据显示，全分析集（FAS，n=87）中经IRC评估的ORR为58.6%，DCR为92.0%，中位TTR与PFS分别为1.4个月与13.8个月，患者6个月PFS率为76.4%，在疗效可分析集（TRES）中亦可观察到类似结果。这表明赛沃替尼用于MET 14跳突晚期NSCLC一线治疗，可为患者带来优异的疗效。
此次ELCC更新的此项Ⅲb期确证性研究最新数据显示，赛沃替尼在初治或经治患者中均表现出了令人鼓舞的疗效。不论患者使用赛沃替尼用于一线或后线治疗，其中位PFS均可达到一年左右，DCR达到90%以上，且中位TTR仅为1.5个月左右，从而证明赛沃替尼可在短时间内为患者带来良好的疗效[2]。
安全性方面，从此次报道的最新数据可以看出肝功能异常是患者接受赛沃替尼治疗最常见的TRAE，但大部分患者均可控可耐受，与此前所报道的数据一致，再一次证明了赛沃替尼在MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC的一线或后线治疗中均具备出色的安全性，可在延长患者生存时长的同时，保障患者生存质量[2,4]。针对赛沃替尼常见不良反应，国内多位专家曾联合编撰、发布中英双文版的《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》，为治疗过程中患者可能出现的相关不良反应提供了解决方案，从而助力临床医生更规范地对患者进行管理，为患者保驾护航[5]。
目前，赛沃替尼已成功纳入国家医保目录名单并成为《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》中的Ⅰ级推荐治疗方案，《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——肺癌》中更是推荐MET 14跳突NSCLC患者一线治疗便可考虑使用赛沃替尼[1,6]。而随着研究的不断深入，赛沃替尼不仅被证实可在MET 14跳突NSCLC临床治疗中显示出杰出疗效，对于MET扩增、MET过表达等其它MET异常NSCLC患者同样展现出了令人振奋的数据[7,8]。期待随着研究数据的不断公布，能给MET异常NSCLC患者带来更多治疗选择，从而帮助临床实现肺癌“慢病化”的终极目标。
专家简介
-陆舜教授 -
主任医师，博士生导师，二级教授，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才
上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
DIA中国区顾问委员会主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会会长，专科规培组长
IASLC出版委员会委员
ASCO中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology, Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委
作为负责人主持：科技部国家重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市科技进步一等奖；华夏医学科技奖二等奖; 上海市医学科技奖一等奖；上海交通大学校长奖；2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖；2020年上海市劳动模范和先进工作者等
参考文献：
[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2023[M]. 北京：人民卫生出版社， 2023.
[2]Yongchang Zhang， et al. A phase IIIb study of savolitinib in patients with locally advanced or metastatic NSCLC harboring MET exon 14 mutation. 2024 ELCC， 1MO.
[3]陈军，李昕，刘夏，等.MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J].中国肺癌杂志，2023，26（06）：416-428.
[4]S. Lu， Y. Yu， Q. Guo， et al. A Phase 3b Study of 1L Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Mutation. 2023 WCLC， OA21.03.
[5]张力，王永生，林丽珠,等. 赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识. 中华肿瘤杂志，2023，45(04):298-312.
[6]樊代明，陆舜，王俊，等. 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）.肺癌.2022 [M]. 天津：天津技术出版社，2022.
[7]Hartmaier R， Han J‑Y， Cho BC， et al. Tumor response and MET-detection methods exploratory biomarker analysis of Part B of the Ph 1b TATTON study. 2021 AACR， CT127.
[8]Ahn MJ， Marinis FD， Bonanno L， et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH：savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022 WCLC， EP08.02-140.
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