引言
随着CRISPR-Cas9基因编辑技术的研究不断成熟，该技术被广泛的开发为临床使用的治疗药物。
目前，首个基于CRISPR-Cas9的药物Casgevy(exagamglogene autotemcel)已经在美国和欧盟获批，适应症为治疗镰刀状细胞和β地中海贫血。
另外，还有大量基因编辑药物项目正处于临床试验阶段。 从技术的发展历程 角度，基因编 辑药物领域仍处于起步阶段，因此研发人员 可获得的监管相关的科学指导非常 有限。
鉴于研究人员基于现有的监管框架进行的药物开发工作非常困难， EU Innovation Network的一份报告对EMA 从2019 年至 2022 年间针对 9 个基因编 辑药物的16 个科学建议(SA)进行了分析总结，见下文。
关于基因药物质控相关问题
这些问题包括，基因编辑药物的表征和过程控制、起始物料的确定、活性物质、赋形剂和杂质的定义、效价测试和开发过程中的可比性。这些要点需要在尽早在开发过程中确定并解决。
基因编辑药物的表征和控制侧重于起始物料、活性物质、特性、纯度和效力的定义。
起始物料、活性物质和赋形剂的定义应遵循现有的指南（包括GMP方面指南），并区分体内和体外产品。体内使用的基因编辑成分或体外修饰的细胞是理论上的活性物质。
当然，如果某款产品的定义在监管指南中未被涵盖，申办者也可以通过向EMA申请科学建议（SA）来进行定义。
用于基因编辑工具的载体被归类为药物的赋形剂，通常载体是比较新的成份，因此应遵循指南对新型赋形剂的要求。
和传统药物一样，与基因药物产品本身和工艺相关的杂质应被充分研究和表征，因为杂质可能会有安全性问题。如，引导序列的纯度和药物的脱靶效应高度相关，序列的变化增加了药物在非目的位置进行编辑的概率。
对于体外修饰产品，基因编辑工具属于与工艺相关的杂质，需要在终产品中去除并通过检测证明已被彻底去除或把含量控制在科学的最小安全含量以下（即过程控制、规格）。
在药物开发早期，应尽早建立反应药物生物活性的、合适的效价测定方法，以支持临床试验CMC和商业化CMC的可比性研究，这亦是证明临床试验使用的产品可以代表最终商业化产品。
和其他复杂的先进治疗药物（ATMP）类似，在临床使用中，基因编辑药物的质量控制应遵循基于风险的控制方法（RBA），在保持严格的生产控制的同时保持产品的灵活性。
非临床研究面临的问题
非临床开发面临的主要挑战包括，脱靶毒性的评估、动物模型选择、组织分布评估及发育和生殖毒性研究的策略。
脱靶毒性是基因编辑药物最受关注的安全问题，但是现在行业还没有评估脱靶编辑的金标准。研究人员需详细描述识别脱靶位点的分析方法，开发的方法必须能对潜在生物毒性和相关安全问题做出评估。
从基因编辑的原来来看，即使是低频率的脱靶事件仍需要重点关注，因为会产生重要的后果，如致突变性。
建议使用最终产品来识别脱靶毒性，以及可以代表临床研究的剂量、给药方式和给药方案的非临床安全性/毒性研究，以获得可以在患者中安全使用的数据。
选择合适的药效学动物模型也非常具有挑战性。因为动物数据可能不会直接转化为临床试验的人体数据，也可以考虑 3R 原则的替代方案。
模型动物种属应选择和临床相关的种属，研究人员应证明和讨论其优点和局限性，包括目标组织的解剖学和药物功能的代表性。另外，动物实验研究的随访时间应足够长，以评估可能的长期影响、局部耐受性和毒性等药物副作用。
药物的组织分布研究应在适当的体内模型中开展，以确定给药后产品的生物分布，可能的脱靶毒性并研究药物的药代动力学特点。生物分布分析必须包括生殖器官和可能的种系传播，如有必要，应进行生殖和发育毒性研究。
临床研究面临的挑战
由于适应症打多为罕见病，并且患者病情的个体差异较大，因此首次人体试验或关键临床的设计应尽早寻求监管的SA。对临床试验中患者的罕见性和异质性相关问题，以及与关键研究要素相关的具体问题（例如剂量选择、首次人体试验中患者治疗之间的时间间隔、人群、对照对象、终点、样本量/统计分析以及患者的疗效和安全性随访）和监管部门进行交流沟通。
关键试验的持续时间和长期随访对于证明药物的有效性和安全性至关重要，通常设定15年的随访时间，监管鼓励申办方共同讨论确定安全性和有效性研究的细节。
CMC研究数据和非临床试验的安全和药效结果，对临床试验的设计有非常重要的参考意义，因此，鼓励开发人员从产品开发的早期阶段就寻求SA，使监管机构更好地了解可能影响临床开展的潜在挑战。
由于基因编辑通常针临床未被满足的疾病和/或罕见病，因此在特殊情况下，批准途径可能符合有条件上市许可或的标准。
至于研究结果是否可以满足此类型的批准，可以在 SA 程序中对上市问题进行讨论。
图注：exagamglogene autotemcel研发及获批流程
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