Cancer Cell：鲁勇/薛刚团队发现麻风病药物氯法齐明可增强抗PD-1和CTLA-4免疫疗法的疗效，同时降低其毒性|pd|免疫疗法|治疗|薛刚|靶向化疗药物|鲁勇|麻风病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

美国FDA批准了抗PD-1单抗（纳武单抗）和抗CTLA-4的单抗（伊匹单抗）联合治疗黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌等癌症。这被认为是最有效和最成功的免疫检查点阻断组合疗法，然而，癌症患者在使用这种组合疗法后，经常会出现严重的3-5级免疫相关不良事件（irAE），患者在出现严重不良事件后必须减少治疗剂量或停止治疗，这对于实现抗PD-1+CTLA-4免疫检查点阻断疗法的全部潜力是一个关键障碍。因此，我们需要开发有效的irAE管理方法，从而最大限度地发挥这种免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤作用。

2024年3月21日，美国休斯顿卫理公会癌症中心/康奈尔医学院鲁勇教授、苏州系统医学研究所薛刚研究员等在Cancer Cell期刊发表了题为：Clinical drug screening reveals clofazimine potentiates the efficacy while reducing the toxicity of anti-PD-1 and CTLA-4 immunotherapy 的研究论文。

该研究首次发现，FDA批准的麻风病治疗药物氯法齐明（Clofazimine）能够显著增强抗PD-1和CTLA-4双重免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤效果，同时还能有效降低治疗中的免疫相关不良事件（irAE）。

抗PD-1+CTLA-4免疫检查点阻断疗法经常会发生高级别免疫相关不良事件（irAE），然而，使用类固醇等激素或其他药物来管理这些危及生命的 irAE，但通常效果不佳。

在这项研究中，为了在不增加免疫相关不良事件（irAE）的情况下提高抗PD-1+CTLA-4免疫检查点阻断疗法的疗效和克服耐药性，研究团队使用肿瘤类器官筛选了3000种FDA批准的药物库，从中确定氯法齐明（Clofazimine）可作为最有效的候选药物，克服抗PD-1+CTLA-4免疫检查点阻断疗法的治疗耐药性。

氯法齐明是一款FDA批准的治疗瘤型麻风的药物，瘤型麻风为麻风病的一种，因皮肤病变隆起于皮肤表面而得名，是由麻风杆菌感染引起的一种慢性传染病。此外，氯法齐明还被用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和其他自身免疫疾病，因此，氯法齐明具有抑制免疫相关不良事件（irAE）而不影响抗肿瘤效力的潜力。

研究团队进一步测试了氯法齐明在抗PD-1+CTLA-4免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤疗效和降低irAE中的作用。

研究团队发现，氯法齐明在逆转免疫相关不良事件（irAE）的致死性方面优于降低免疫检查点阻断疗法的治疗剂量或激素治疗，但与激素治疗对抗肿瘤疗效的不利影响不同，氯法齐明能够增强抗PD-1+CTLA-4免疫检查点阻断疗法的治疗效果。从机制上讲，氯法齐明促进CD8 + T细胞中E2F1的激活以克服耐药性，并对抗致病性的Th17细胞以消除免疫相关不良事件（irAE）。