2024年，R. Justin Grams, Webster L. Santos等人的一篇综述全面介绍了含硼化合物的崛起，合成、进展及其应用。含硼化合物（BCC）已成为重要的药剂。迄今为止，美国FDA已经批准了五种含硼化合物药物（包括硼酸和硼烯）用于治疗癌症、感染等。硼还被用于开发荧光团。天然和合成 BCC 具有多方面的用途，其应用范围也在不断扩大。

我们往期文章《》还介绍过具有伪芳香性的半硼萘类化合物、苯并噁唑硼烷和苯并二氮硼烷，及其药物发现过程中的常见反应，如化学选择性Suzuki-Miyaura、Chan-Lam 和酰胺化反应。

1. Introduction: Boron-Containing Compounds in Nature

导言：自然界中的含硼化合物

现今，大量药物化学工作者致力于将硼引入小分子、肽、聚合物、荧光团或碳硼烷中，从而在体外和体内赋予其强大而有效的生物活性或成像能力。发现新的天然有机硼化合物及用于检测将为营养学、药物化学和新兴药理学的应用带来巨大的潜力。

图1. 天然含硼化合物实例

2. Rise of Boron-Containing Compounds in Medicinal Chemistry

药物化学中含硼化合物的兴起

  • 2013年，FDA批准Velcade(5)，用于多发性骨髓瘤的注射治疗。

  • 2014年，FDA批准的Tavaborole (7)，是一种局部治疗甲真菌病的抗真菌药物。

  • 2015年，FDA批准Ixazomib citrate (6) 上市。这是一种用于治疗多发性骨髓瘤的前药。

  • 2016年，FDA批准crisaborole (8）作为湿疹的局部治疗药物。

  • 2017年，FDA批准vaborbactam (9）联合 Meropenem作为抑制β-内酰胺酶的新型非β-内酰胺类抗生素。

图2. 美国FDA批准的含硼药物

3. Repertoire of Boronic Acids and Its Biological Properties

硼酸的种类及其生物学特性

作为治疗药物的肽和小分子硼酸

  • 长期以来，HIV-1 蛋白酶一直是治疗艾滋病的靶点。

  • 2006 年，美国（FDA）批准将Darunavir作为治疗艾滋病的药物。

  • Raines 等人最近用芳基硼酸（45，图 17）修饰了Darunavir，以增加 HIV-1 蛋白酶活性位点中氢键供体和受体的相互作用。

  • 硼酸是通过三叉平面 sp2-杂化几何结构与 HIV-1 蛋白酶的活性位点结合的，这可能会增强氢键的形成。

图 17. HIV-1 蛋白酶抑制剂 45

作为生物传感器的含硼酸分子

  • 硼酸衍生物还被用于分子印迹聚合物（MIPs）。

  • Li 等人利用硼酸分子与 DNA 的共价和非共价相互作用，制备出了带有腺苷合体和苯基硼酸 55 的 MIP（图 26）。

图 26. 硼酸化学在分子印迹聚合物 (MIP) 中的应用

聚合物中的硼酸

  • 在一项聚合物-硼的研究中，Lv 等人用 68 个芳基硼酸分子装饰了一种树枝状聚合物，用于向癌细胞输送多肽（图 35）。

  • FITC 标记的 CC11（CWMSPRHLGTC）是一种已知的环状促凋亡肽，可抑制 CK2 磷酸化并诱导癌细胞凋亡。

图 35. 芳基硼酸装饰的树枝状聚合物，由于形成了树枝状聚合物-肽复合物，可用于标记癌细胞

4. Introducing the Boroles

硼酸介绍

苯并氧硼烷 Benzoxaboroles

在过去 10 年中，苯并氧硼烷已成为重要的特效支架，当sp3杂化硼中心与路易斯碱形成时，由于环应变的缓解，苯并氧硼烷中硼的路易斯酸度较高，并且很容易通过改变苯环的电子学结构进行调整。

  • 葛兰素史克公司研究开发出一种新的临床候选化合物 66， 治疗丙型肝炎。

  • 67 最近完成了治疗 HCV 感染的 2 期临床试验。

  • 68具有抗生素活性。

图 36. S. atrovirens 产生的（A）抗丙型肝炎病毒 66 及其代谢物（B）苯并氧硼烷 67 和（C）抗生素 68 的结构

5. Molecules Containing a Boron−Nitrogen Bond

含硼氮键的分子

氮杂硼烷 Azaborines

  • 氮杂硼烷可以制备成 1,2-106、1,3-107 或 1,4-氮杂硼烷 (108)，（图 47）

  • Dewar 等人首先报道了偶氮硼烷 109 和 110 作为中子俘获疗法治疗脑癌的潜在药物。

图 47. (A) 氮杂硼烷的异构体。(B) 氮杂硼烷在药物化学中的首例应用

重氮硼烷Diazaborinines

  • 传统上，重氮硼烷被设计为抑制烯酰-ACP 还原酶的抗生素。

  • 重氮硼烷是芳基硼酸和苯并氧硼烷的一种有效替代药源。

图 49. 重氮硼烷类似物的结构

  • Cambray 等人通过肽聚糖重塑将 D-Dap-Scz 与金黄色葡萄球菌的细菌细胞壁共轭（图 50）。

  • 随后用 117 处理形成了可产生荧光的重氮硼烷。

图 50. 用 D-Dap-Scz 重塑肽聚糖并在金黄色葡萄球菌细胞表面形成重氮硼烷 117 的示意图

6. Fluorophore BODIPY and Novel Boron-Containing Fluoroph

荧光团 BODIPY 和新型含硼荧光团

硼还被用于开发荧光团，如用于成像的 BODIPY。BODIPY 衍生物的主要作用是作为生物标签，但其中一些衍生物已显示出生物活性，表明有可能用作治疗药物。

  • BODIPY （123）荧光探针在药物化学中已有应用。

  • 带有 2,4-二甲基吡咯（124）的 BODIPY 类似物很容易被次氯酸氧化，而次氯酸与活细胞中心血管病变风险的增加有关。

  • BODIPY 类似物 125 已被用于检测活体神经元。

  • BODIPY 类似物（126）能将癌细胞的存活率降低约 3 倍，是潜在的抗癌剂。

  • 此外，BODIPY-17α-乙炔雌二醇（127）共轭物已被证明可以靶向雌激素受体，调节其活性。

图 54. BODIPY 示例

7. Carboranes

碳硼烷

  • 多面体硼簇是开发用于硼中子俘获疗法（ BNCT ）的药剂的诱人分子，因为每个药物分子都含有大量的硼。

  • 目前正在进行临床试验的两种化合物，如多面体巯基十氢十二硼酸钠（BSH）（图 56）和 L-4-二羟基丁酰苯丙氨酸（L-BPA）

图 56. 为改善对肿瘤的选择性作用和药代动力学特征而开发的 BSH 和一些 BSH 混合物

8. Pharmacokinetics of Some Boron-Containing Compounds

含硼化合物的药代动力学

  • ADME 数据表明，在药物化学中使用 1,2-氮杂硼烷（187）作为药代体并不会引起特别的关注。

  • BCC（188）的溶解度明显更高，膜渗透性略低。

  • 对188及其无硼类似物的评估表明，氮杂硼烷的生物活性更高、水溶性更高、口服生物利用度更高。

图 73. 与不含硼的类似物相比，硼核和一种硼衍生物具有口服生物利用度和更高的生物活性。

9. Methods Toward Synthesizing Boron-Containing Compounds

含硼化合物的合成方法

C cluster-H 顶点的功能化

  • 邻碳硼烷簇有两个中等酸性的 C-H 顶点，这些顶点会被强碱去质子化，然后可以使用亲电试剂进行官能化。

  • 图 80 显示了实现单取代和二取代（同取代或杂取代）的反应。

图 80. 合成 C 顶点的邻硼烷取代化合物

在 B-H 顶点进行功能化以形成外簇 B-I 和 B-C 键

Wade 等人通过芳基卤化物和硼酰基铜衍生物之间的 C-C 偶联反应，或使用叔丁醇铜（图 86），开发出了可将各种芳香环直接连接到三种异构闭式 C2B10H12 碳环簇上的反应。

图 86. 通过 Ccluster-C(arene) 偶联反应制备环状三聚体

在B-H 和 Ccluster-H 顶点实现功能化

硼烷基维生素 D 受体激动剂 199 的制备方法（图 89），在 N,N-二甲基苯胺存在下，炔烃前体与癸硼烷反应生成簇合物。

图 89. 通过an insertion procedure合成具有潜在生物活性的硼簇衍生物的实例

总结

总之，BCC 在药物化学、成像和诊断学方面都显示出了潜力。在过去的 50 年中，硼在药物化学领域的应用日益增多，因此，硼已被公认为探测生物活性的基本工具。在鉴定具有生物活性的天然 BCC 方面，以及在合成和其他有利工具方面取得的进展，相信其前景一定会更加光明。

参考文献：https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.3c00663

来源：砌块化学