前言

间质-上皮细胞转化因子（MET）扩增不仅是重要的非小细胞肺癌（NSCLC）原发致癌变异，也是引起表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC患者接受对应酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物靶向治疗时常见的耐药机制¹。荧光原位杂交（FISH）检测是目前临床针对MET扩增检测的金标准，除此之外，二代测序技术（NGS）同样逐渐成为检测MET扩增的重要工具。3月20-23日，2024欧洲肺癌大会（ELCC）盛大召开，此次大会报道了MET concordance研究最新数据，该研究评估了NGS与FISH在中国NSCLC患者中MET扩增检测的一致性²，医脉通特邀四川省肿瘤医院李娟教授对此项研究所带来的临床意义进行点评和解析。

研究背景

MET扩增是EGFR阳性NSCLC患者接受靶向治疗时常见的耐药机制之一，NGS作为一种新型分子检测方法，其与FISH相比用于MET扩增检测的一致性尚需进一步验证，而目前国内仍缺乏相关临床研究数据。

研究方法

研究纳入了129例2021年11月至2023年9月的EGFR-TKI耐药晚期或转移性NSCLC患者，其中116例接受第一、二、三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展且未使用MET抑制剂的EGFR阳性NSCLC患者通过筛选入组至研究当中。研究采用组织NGS、FISH为患者进行MET扩增检测，并同时采集患者配对的外周血液样本，通过血液NGS对患者进行MET扩增分析，以评估NGS与FISH在MET扩增检测中敏感性、特异性的一致性。研究主要终点为NGS检测诊断性能评估，次要终点包括患者MET扩增状态分布以及阳性最佳阈值分析。

图1 MET concordance研究设计

研究结果

研究纳入的116例EGFR-TKI耐药患者中，一、二代EGFR-TKI耐药患者34例，三代EGFR-TKI耐药患者82例。FISH检测结果显示，三代EGFR-TKI耐药患者MET扩增发生率为42.68%，一、二代EGFR-TKI耐药患者MET扩增发生率为23.53%。

组织NGS以临床常用的MET拷贝数（CN）≥5为阳性判定阈值用于检测MET扩增时，和FISH检测相比的敏感性、特异性与其一致性分别为58.14%、89.04%与77.59%；保证试剂特异性达到90%且呈现最佳的灵敏度，研究将阈值优化至MET GCN≥6.55，此时针对MET局部扩增，组织NGS与FISH相比展现出了较高的敏感性、特异性，分别为66.67%、98.63%，其一致性为90.72%。

血液NGS以临床常用的MET CN≥2.19为阳性判定阈值检测MET扩增时，与FISH检测结果相比的敏感性、特异性与其一致性分别为13.95%、95.89%、65.52%；以研究优化的MET GCN≥2.36为阳性判定阈值时，其与FISH检测相比的敏感性、特异性及其一致性分别为20.93%、94.52%与67.24%。针对MET局部扩增，与FISH检测相比，血液NGS在以MET CN≥2.19为阳性判定阈值时的敏感性、特异性及相应一致性分别16.67%、100%、79.38%，以MET GCN≥2.36为阳性判定阈值时分别为29.17%、94.52%、78.35%。

图2 组织NGS与血液NGS MET扩增检测数据

与此同时，研究人员根据受试者工作特征（ROC）曲线，基于最佳约登指数得出的最佳诊断阈值为MET GCN=3.83，以此为阳性判定阈值时，组织NGS检测与FISH相比的敏感性、特异性及其一致性分别为74.42%、80.82%、78.45%。基于此，研究人员指出，MET GCN介于3.83与6.55可能是一段“灰色区域”，此类患者或可通过组织NGS检测得到临床获益。

图3 组织NGS检测ROC曲线图

此外，研究还对导致患者出现MET扩增的影响因素以及MET扩增患者基因特征进行了分析。结果显示，接受三代EGFR-TKI治疗的患者更易出现MET扩增，而MET扩增阳性患者中可发现更多合并突变基因对，其中CCND1更常见于MET多体患者中，而在MET局部扩增患者中相对少见。

研究结论

优化的组织NGS对于MET扩增尤其是局部扩增展现出良好的性能；血液NGS检测的灵敏度也得到提升，但仍有待优化，从而最大限度地筛选出可从双靶联合治疗中获益的潜在患者，研究中首次提出了“灰色区域”的概念，这或对临床医生进行决策时具有一定指导意义。

专家点评

MET基因位于人类第7号染色体长臂，其所编码的MET蛋白属于酪氨酸激酶受体，既可参与人体正常组织发育亦可参与肿瘤生长进程³,⁴。MET扩增既是重要的NSCLC原发致癌变异，也是引起多种驱动基因阳性NSCLC患者TKI耐药的常见机制¹。为给予患者更为精准的后续治疗，临床应重视对TKI耐药患者进行MET扩增检测。目前中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）等国内、外学协会指南，均已将MET扩增列入了晚期NSCLC的推荐检测项目⁵,⁶。

FISH是目前临床中对于MET扩增检测的“金标准”，《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》中强烈推荐采用FISH进行MET扩增检测³。而随着肿瘤检测技术的不断发展，NGS等新型检测方法亦逐渐被应用至临床实践之中，但目前其成熟度不高，需要进一步临床验证。此项四川大学华西医院梁宗安教授团队所进行的评估NGS与FISH在中国NSCLC患者中MET扩增检测一致性的前瞻性研究曾在2023世界肺癌大会（WCLC）上报道，研究数据初步证实了组织NGS在NSCLC患者MET扩增检测中与FISH检测具有高度的一致性⁷。

更为关键的是，既往相关研究显示，相对于MET多体，MET局部扩增更易成为驱动因素，使得MET蛋白表达升高、受体激活和下游信号通路活化⁸，而此次ELCC报道的该研究最新数据显示，组织NGS用于MET局部扩增检测，不论在临床常用或研究优化后的MET扩增阳性阈值判定下，相较于FISH的敏感性与特异性均高达66.67%与98.63%，整体一致性达到了90.72%，不仅与此前公布的研究数据保持一致，亦再次进一步证明组织NGS或可满足EGFR阳性NSCLC患者TKI耐药后的临床检测需求²。

目前，NGS检测MET扩增的阳性判定阈值仍具有较大争议，尚无统一标准。不仅不同NGS平台对于MET扩增阳性的定义及判定阈值有所不同，不同指南、共识对于MET扩增阳性判定所推荐的阈值同样有一定差异³,⁶。此次研究中，研究人员探索了组织NGS在临床常用与研究优化阳性判定阈值下用于MET扩增检测与FISH相比的敏感性、特异性及其一致性，并通过数据分析提出了“灰色区域”的概念，找到了潜在可通过组织NGS检测获益的患者人群，这或可为临床相关工作者给予一定程度的指导²。

不过需要注意的是，根据此次报道的最新研究数据可以看出，与FISH相比，血液NGS用于NSCLC MET扩增检测敏感性较低，因此现阶段血液NGS用于临床MET扩增检测仍存在挑战，未来仍需要进一步优化和提高。但我国学者所进行的一项评估微滴式数字聚合酶链反应（ddPCR）在NSCLC患者MET扩增检测中作用的真实世界研究显示，血液ddPCR与FISH相比的敏感性、特异性与其一致性分别为74.1%、92.5%、87.2%，提示血液ddPCR未来或可成为NSCLC患者MET扩增检测潜在替代方案⁹。

此前TATTON研究与SAVANNAH研究数据显示，EGFR-TKI耐药NSCLC患者MET扩增水平与其后续接受双靶联合治疗的疗效存在一定相关性，MET高扩增和(或)高过表达晚期NSCLC患者中位无进展生存期（PFS）与缓解持续时间（DoR）相对更长，预示着MET扩增检测对于临床诊疗决策具有重要的指导意义¹⁰,¹¹，目前SAFFRON、SACHI等探索赛沃替尼联合奥希替尼用于治疗EGFR-TKI经治MET扩增NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期临床研究正在进行之中，相信未来随着更多研究数据的公布，以NGS为代表的新型分子检测方法或可成为临床实践过程中帮助医生给予患者“精准”诊疗的基石。

李娟 教授

  • 肿瘤学博士，主任医师，硕士研究生导师

  • 四川省肿瘤医院肿瘤内科副主任

  • 美国梅奥诊所访问学者

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

  • 中国抗癌协会医学伦理学专委会委员

  • 四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会主任委员

  • 四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会候任主任委员

  • 四川省医学会循证医学专委会副主任委员

  • 四川省女医师协会肿瘤学专委会副主任委员

  • 四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长

  • 四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员

  • 四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员

参考文献（向上滑动查看）：

[1] MET免疫组织化学标准化判读专家委员会，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组. 非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）. 中华病理学杂志，2023，52(11):1090-1097.

[2] Qian Zheng, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in post EGFR-TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multi-center study in China. 2024 ELCC, 21P.

[3] 中华医学会病理学分会，国家病理质控中心，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识. 中华病理学杂志，2022，51(11):1094-1103.

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[6] National Comprehensive Cancer Network （NCCN）. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer （2024 Version 3）[internet]; 2024. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf

[7] Lin X, Zheng Q, Qi W, et al. Comparison of NGS and FISH Platforms to Test MET Amplification in Chinese Lung Cancer Patients: A Prospective Study. 2023 WCLC, P1.22-11.

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[9] Su JW, Weng CD, Lin XC, et al. Plasma ddPCR for the detection of MET amplification in advanced NSCLC patients: a comparative real-world study[J]. Ther Adv Med Oncol. 2024 Feb 7;16:17588359241229435. .

[10] Hartmaier R, Han J‑Y, Cho BC, et al. Tumor response and MET-detection methods exploratory biomarker analysis of Part B of the Ph 1b TATTON study. 2021 AACR, CT127.

[11] Ahn MJ. , Marinis FD 2 , Bonanno L, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022 WCLC, EP08.02-140.

撰写：Leon

审校：Felicia

排版：Babel

执行：Babel

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