前言

2024年欧洲肺癌大会(ELCC)于中欧时间3月20日-23日在捷克布拉格召开，作为展示肿瘤学领域最新科学成果的领先平台，ELCC大会吸引了众多专家学者的目光。本次ELCC大会公布了前瞻性中国真实世界FLOURISH研究中奥希替尼单药一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）获得性耐药机制的初步结果¹。医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授点评FLOURISH研究的获得性耐药机制的结果。

解锁真实世界奥希替尼耐药机制
耐药基因突变发生率与既往一致

奥希替尼是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗首选方案，然而大多数患者由于耐药导致疾病进展（PD）。FLOURISH研究是一项多中心、前瞻性、非干预性研究，旨在探索中国真实世界中奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。此处报告了FLOURISH研究获得性耐药机制的初步探索结果。2020年7月27日至2022年4月27日期间，从22个中心招募了473例至少接受过1次奥希替尼治疗的患者，对68例奥希替尼治疗后PD的患者使用下一代测序技术（NGS）进行分析，其中28例患者有治疗前后的匹配样本可供评估分析（图1）。

图1. FLOURISH研究获得性耐药机制探索分析设计

数据截止日期为2023年11月9日，在68例行NGS检测的患者中，患者中位年龄61.7岁；29例（42.7%）为EGFR 19外显子缺失突变（19 del），39例（57.4%）为EGFR 21号外显子L858R突变；62例（91.2%）为腺癌；36例（52.9%）采用血浆样本测序，32例（47.1%）采用组织活检测序。在具有匹配样本的28例患者中，患者中位年龄为59.3岁；11例（39.3%）为EGFR 19del，17例（60.7%）为EGFR 21 L858R；26例（92.9%）为腺癌；17例（60.7%）采用血浆样本测序，11例（39.3%）采用组织活检测序（表1）。在治疗前和治疗后，最常见的共突变是TP53突变（53.6%；60.7%），其次是少见EGFR突变（14.3%；21.4%）。

表1.患者基线特征

45.6%的患者在PD后检测到获得性耐药突变，其中29.4%为off-target耐药（EGFR非依赖性耐药），10.3%为on-target耐药（EGFR依赖性耐药），5.9%兼有。MET扩增（8.8%）、EGFR扩增（7.4%）和EGFR L718Q突变（7.4%）是最常见的获得性耐药突变（表2）。

表2.PD后行NGS检测的患者的基因谱

对比28例治疗前后匹配样本的基因测序结果发现，39.3%有获得性耐药突变，28.6%为EGFR非依赖性耐药，10.7%为EGFR依赖性耐药。FANCM扩增和NKX2-1扩增是最常见的潜在耐药基因改变（表3）。

表3. 28例患者奥希替尼获得性耐药和潜在耐药基因改变发生率

结果显示，FLOURISH研究中奥希替尼一线治疗的获得性耐药突变发生率与既往数据一致，本研究中发现MET扩增、FGFR突变和EGFR L718Q突变是具有匹配样本的患者中最常见的获得性耐药突变。

专家点评

EGFR-TKI耐药问题不可避免，FLOURISH研究明确中国真实世界奥希替尼耐药机制

EGFR突变的发现和EGFR-TKI疗法的兴起使肺癌治疗从经验性的化疗转向精准分子靶向治疗，基于FLAURA研究取得的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）及中枢神经系统（CNS）PFS三重获益，奥希替尼已成为国内外EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线优选方案²。2023 ESMO ASIA更新的FLOURISH研究疗效和安全性结果显示，奥希替尼一线治疗中国EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与FLAURA研究一致，中位无进展生存期（PFS）达23.46个月，安全性良好³。

但是，几乎所有经靶向药物治疗的NSCLC患者最终均不可避免出现获得性耐药，给患者的后续治疗带来巨大的挑战⁴。奥希替尼作为目前EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗优选，深入了解其耐药机制意义重大，本次ELCC大会公布了FLOURISH研究中奥希替尼获得性耐药机制探索的初步结果，揭示了在条件更复杂、患者基础情况更为不可控的真实世界中，中国人群奥希替尼一线治疗获得性耐药突变的发生率，为奥希替尼获得性耐药机制提供了真实世界证据，该研究在今后还会进一步扩大进展病例相关数据。目前针对以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI耐药机制的探索越来越清晰，可选择耐药后治疗方案也越来越多。临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。基于不同耐药机制的个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。

揭晓奥希替尼一线治疗耐药机制，有效指引奥希替尼耐药后精准化全程管理

EGFR突变NSCLC已迈入精准的个体化诊疗时代，探索EGFR-TKI的耐药机制无疑是EGFR突变NSCLC患者精准化治疗的必经之路。目前关于三代EGFR-TKI耐药机制的研究中，奥希替尼的耐药机制报道最多，最为清晰。FLAURA研究显示，最常见的获得性耐药机制是MET扩增（15%）及EGFR C797S突变（7%），其他获得性耐药机制包括HER2扩增，PIK3CA和RAS突变等⁵。此次FLOURISH研究揭示，真实世界中奥希替尼的耐药机制与FLAURA研究一致，最常见的耐药机制为MET扩增，且未发现新的耐药机制。

目前，对于获得性MET扩增的NSCLC患者，MET抑制剂和EGFR-TKI联合治疗可克服MET介导的奥希替尼获得性耐药。SAVANNAH研究纳入了奥希替尼治疗后进展出现MET扩增和／或过表达的EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，赛沃替尼联合奥希替尼治疗方案客观缓解率（ORR）达32%，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位PFS达5.3个月⁶。同时，全球III期临床研究SAFFRON研究也将进一步探索赛沃替尼联合奥希替尼治疗方案的疗效，期待其结果的重磅发布。

对于奥希替尼耐药后的人群，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》及《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024.V2）》均建议可根据耐药机制指导后续治疗策略的制定，再一次强调了探索耐药机制的重要性⁷,⁸。明确奥希替尼一线治疗的耐药机制可以为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的后续方案选择提供更多依据，助力实现后线个体化精准诊疗。期待未来更大样本量的探索奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC耐药机制的真实世界研究结果的公布，继续了解奥希替尼治疗后进展患者的耐药情况，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的精准化全程管理提供方向。

周建娅 教授

  • 教授，博士生导师，主任医师

  • 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任（主持工作）

  • 浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员

  • 中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员

  • 浙江省医学会呼吸分会委员

  • 浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委

  • 国家药监总局新药核查专员

  • 美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者

  • 主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验

参考文献（向上滑动查看）：

1. Jianya Zhou. Resistance Mechanism to First-Line Osimertinib in EGFR-Mutated (EGFRm) Advanced NSCLC (aNSCLC) in China: Preliminary data from FLOURISH study.2024 ELCC.19P.

2. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50.

3. Jianya Zhou, et al. Real-world effectiveness and safety of first-line osimertinib for EGFR-mutated advanced NSCLC in China (FLOURISH study). 2023 ESMO Asia. 563P.

4. 李咏生,孙建国,李梦侠.第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(02):145-155.

5. Chmielecki J, Gray JE, Cheng Y, et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer [published correction appears in Nat Commun. 2023 Jun 1;14(1):3179]. Nat Commun. 2023;14(1):1070. Published 2023 Feb 27.

6. Myung-Ju Ahn，et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. WCLC 2022. EP08.02-140.

7. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2023版. 人民卫生出版社, 2023.

8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2.2024.

撰写：Coco

审校：Mia

排版：Babel

执行：Babel

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