导读
精准合成离不开“远程手性控制”。许多催化剂的手性控制远离要新形成手性的位置，需要进行远程手性控制。特别是在远程控制构建季碳手性中心时，如何识别潜手性碳上取代基的细微差别来实现手性精准控制的挑战性更大，这一点参见周剑和周锋团队近期的邀请综述（Nature Synthesis2023,2, 1020-1036）。
铜催化的不对称炔丙基胺化反应（ACPA）是一类需远程手性控制反应，因为现场生成的联烯基铜中间体的潜手性中心距离金属有三根化学键，手性控制更具挑战性。由于具有手性季碳作为优势骨架在药物研发领域的重要应用日益显现，通过ACPA来实现手性α-季碳炔丙胺的高效构建引起了广泛关注。然而，由于全取代亚丙二烯基铜中间体的潜手性碳上的取代基差异性很小，使得双铜催化中心难以进行有效远程手性控制，因此普通脂肪或芳香酮的炔丙基叔醇衍生物依然是挑战性底物。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。
周剑和周锋团队在发展不对称铜催化的炔烃和叠氮的环加成反应（CuAAC）时，通过在吡啶双噁唑啉配体（PYBOX）的吡啶C4位引入烷氧基、膦酸酯基和砜基等大位阻功能基，发展了一系列电性和位阻效应迥乎不同的手性PYBOX配体，实现了系列高对映选择性不对称CuAAc反应（Chem. Sci.2020, 11, 97; Org. Lett.2020, 22, 1270; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 8488; 2023, e202301470）。
鉴于CuAAC和ACPA均被认为涉及双核铜催化，因此作者利用所发展的各种具有C4 位大位阻取代的PYBOX 配体，来尝试4-苯基2-丁酮衍生的炔丙醇酯与苯胺的反应，但均未取得理想结果。作者认为要形成手性深腔，仅靠配体手性中心的取代基和吡啶C4位大位阻功能基难以实现，因此设计在噁唑啉C5位引入手性传递基团来加强噁唑啉手性中心取代基与吡啶C4位大位阻功能基之间的协作，进而提高双铜络合物的远程手性识别能力。基于此设计，发展了(1S,2R)-1,2-二苯基氨基醇衍生的PYBOX配体，其噁唑啉环C4和C5的双苯基和吡啶C4位的苄氧基可以形成高度受限的空间，进而通过降低反应温度和增加碱的用量，可以取得82%产率和92% ee值。随后，围绕苯乙酮衍生炔丙醇酯的ACPA反应进行研究，通过调整PYBOX吡啶C4位苄氧基电性及铜盐等反应条件，最终能够取得95%的产率和94%的ee值。
（图片来源：Nature Chemistry）
所发展的ACPA反应具底物适用范围广。首先对于a-苯乙基取代的炔丙醇酯，苯环上取代基的电性和位阻对反应没有显著影响；将苯基更换为2-萘基、杂芳基、烯基以及环状烷基等取代基时，反应均能顺利进行；除甲基酮外，其他烷基酮衍生的炔丙醇酯也能取得令人满意的结果。对胺化试剂考察发现苯胺和杂芳胺类伯胺均很好兼容；此外，二烷基胺如异吲哚啉等同样可以兼容，以良好到优秀的对映选择性得到手性a-三取代a-叔胺。作者随后对a-芳基取代炔丙醇酯的反应进行考察，对于苯乙酮，氟甲基苯乙酮衍生的底物均能很好地兼容；除普通苯胺外，一些药物分子衍生的芳胺也可顺利参与反应得到相应的手性胺类化合物。
所得手性α-季碳炔丙胺作为一类平台分子，可以围绕其乙炔基和胺基进行多样性转化，进而构建手性氮杂环类化合物。基于此，作者将发展的不对称ACPA反应与端炔联烯基化、氢胺化、氢芳基化以及偶联反应相结合，发展了系列不对称催化串联反应，实现了含a-氮杂季碳中心的手性二氢吡咯、四氢吡咯、二氢喹啉、二氢苯并喹啉和四氢喹啉类化合物的高对映选择性构建。随后，作者利用所发展的ACPA反应作为关键步骤，以9步13%的总产率实现了β-分泌酶（BACE-1）抑制剂的不对称催化全合成，已有文献方法需要手性拆分且8步仅能取得5.6%的总产率。此外，所得α-季碳炔丙胺中的乙炔基通过进一步衍生化，实现a-手性叔胺的多样性合成。
为了深入研究反应机制，作者进行了系列对照实验。首先，通过非线性效应实验，对配体和铜盐比例的考察，以及反应体系进行紫外-可见光谱分析，表明反应过程可能形成双核Cu(I)-双PYBOX配合物。为解释所发展的空间受限PYBOX能够取得高对映选择性的原因，与四川大学王欣教授合作进行了理论计算研究。结果表明吡位阻基团于与手性传导基团的引入，可以形成空间更为受限的过渡态，进而显著提高底物和配体间p-p相互作用和空间排斥作用，从而取得更好的立体选择性控制。
此外，作者对α-CF3取代炔丙醇酯分别与苯甲醛肟氧亲核试剂和4-羟基香豆素碳亲核试剂的不对称炔丙基取代反应进行了初步尝试，均能取得良好的对映选择性，进一步拓展此类空间受限的PYBOX配体的适用性，同时也证明所发展的空间受限PYBOX配体对于不对称炔丙基取代反应有显著优势。
综上所述，周剑和周锋教授团队发展了兼具大位阻功能基和手性传导基的空间受限的PYBOX 配体，在此基础上实现了高底物普适性和高对映选择性的简单酮衍生手性炔丙醇酯的不对称ACPA反应，进而发展了基于ACPA的一系列不对称催化串联反应，为具有氮杂季碳的手性含氮杂环化合物的多样性高效合成提供了一种新途径。此外，实现了β-分泌酶抑制剂的首次不对称催化全合成以及多种手性胺类化合物的衍生化。机理研究表明吡啶C4位取代基与噁唑啉环上手性传递基团的协同作用，利于实现远程手性控制。
这一研究成果发表在Nature Chemistry上（Nat. Chem.2024, 10.1038/s41557-024-01479-z.），华东师范大学周剑教授和周锋教授，四川大学王欣教授为通讯作者。博士研究生张正为第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金委（21725203, 21971067，21871090），上海市科技创新行动计划（No.20JC1416900），上海市教委创新计划（2023ZKZD37）和中央高校基本科研业务费的财政支持。
文献详情：
Zhang, Z., Sun, Y., Gong, Y. et al. Enantioselective propargylic amination and related tandem sequences to α-tertiary ethynylamines and azacycles. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01479-z
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