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奥拉帕利联合免疫治疗实现全人群获益。

第55届美国妇科肿瘤学会（SGO）年会已于2024年3月16日-18日（当地时间）在美国加利福尼亚州圣迭戈成功举办，会上公布了妇科肿瘤领域诸多研究最新进展。在卵巢癌领域中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的创新研发及涌现革新了卵巢癌患者的治疗格局。随着研究的进一步探索和深入，PARP抑制剂的适应证也在不断更新和扩大，为更多卵巢癌患者带来生存获益。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项Ⅲ期DUO-O研究中期分析结果[1]，再次为卵巢癌领域带来深刻变革，改写了一直以来免疫治疗在卵巢癌上毫无建树的格局。此次SGO大会中更新了Ⅲ期DUO-O研究数据。借此契机，医学界肿瘤频道特邀中山大学肿瘤防治中心李俊东教授深入解读Ⅲ期DUO-O研究数据，剖析临床意义。

研究背景

卵巢癌死亡率居于妇科三大肿瘤之首[2]，被称为女性健康的“头号杀手”。随着PARP抑制剂的问世和应用，卵巢癌进入精准治疗时代。近年来，免疫治疗作为第4大抗肿瘤治疗方法[3]，为肿瘤治疗带来了突破性进展，其中免疫检查点抑制剂（ICI）重塑了诸多瘤种的治疗格局。在妇科肿瘤中，免疫治疗也已经为宫颈癌和子宫内膜癌带来了不小的突破，但遗憾的是其在卵巢癌探索中却屡屡受挫。由于卵巢癌属于“冷”肿瘤，对于免疫治疗敏感性较差，多项大型Ⅲ期研究纷纷折戟沉沙。直至Ⅲ期DUO-O研究首次证实了免疫治疗在卵巢癌一线维持治疗中能带来切实获益，且奥拉帕利的获益人群也突破了BRCA、同源重组缺陷（HRD）等生物标志物的限制，扩展至HRD阴性的全人群。

研究方法

DUO-O研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究，共纳入1130例新诊断Ⅲ/Ⅳ期、高级别上皮性、non-tBRCAm卵巢癌患者。入组患者按照1:1:1比例随机分配至组1（“标准治疗组”，n=378）、组2（“化疗联合双药组”，n=374）和组3（“化疗联合三药组”，n=378）三组。主要研究终点是组3和组1相比，在non-tBRCAm HRD阳性人群和non-tBRCAm的意向治疗人群中（ITT人群），由研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要研究终点是组2和组1相比较，由研究者评估的non-tBRCAm的ITT人群PFS，还包括总生存期（OS）和安全性。

  • 组1：接受紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗诱导治疗和贝伐珠单抗维持治疗；

  • 组2：接受紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗维持治疗；

  • 组3：接受紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗。

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研究结果

在此次更新数据中，公布了最终PFS和期中OS分析结果[4]。

  • 在non-tBRCAm HRD阳性人群中，接受贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗的卵巢癌患者观察到持续PFS获益，组3和组1的中位PFS分别为45.1个月和23.3个月（HR=0.46），24个月PFS率分别为72.9%和46.5%。并且在OS期中分析时观察到OS的获益趋势（HR=0.84；成熟度23%）。

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  • 在non-tBRCAm ITT人群中，组3和组1的中位PFS分别为25.1个月和19.3个月（HR=0.61），24个月PFS率分别为53.0%和33.2%。

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  • 在HRD阴性人群中，贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗仍然取得了PFS获益（HR 0.68）。

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  • 整体上安全性与每种药物已知的安全性一致。

专家点评

回溯奥拉帕利一线维持治疗相关研究，获益扩展至全人群

目前晚期卵巢癌一线治疗已经形成了“手术+含铂化疗+维持治疗”的治疗格局，以PARP抑制剂为基础的维持治疗方案在临床上已经被广泛应用，但不同分子亚型的卵巢癌患者从PARP抑制剂持治疗中的获益却不尽相同。因此需根据现有的临床循证医学数据，为不同分子亚型的卵巢癌患者制定精准维持方案，以期实现生存获益最大化。奥拉帕利作为PARP抑制剂领跑者，在卵巢癌一线维持疗法中积极探索，不断扩大获益人群，带来治疗方案的革新和突破。

SOLO1研究开启了新诊断卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗新纪元，奥拉帕利单药一线维持治疗为BRCAm卵巢癌患者带来显著PFS和OS的获益，7年OS率达67%[5]，相对安慰剂组提升7年OS率达20.5%。PAOLA-1研究在SOLO-1研究的基础上，探索了奥拉帕利联合贝伐珠单抗对于更广人群的疗效，在HRD阳性卵巢癌人群中5年OS率达65.5%[6]，联合治疗组相对于安慰剂组提升5年OS率达17.1%，有效降低死亡风险达38%。基于这一研究结果，奥拉帕利联合贝伐珠单抗被批准用于HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗，使获益患者从BRCAm扩大到了HRD阳性人群。DUO-O研究针对non-tBRCAm新诊断晚期卵巢癌人群进行探索，此次SGO大会上最新结果和初次报道生存获益趋势一致，研究结果表明不论是HRD阳性或阴性患者，PFS都有统计学和临床意义的双重改善。综上，奥拉帕利一线维持治疗的获益人群已实现从20%的BRCAm扩展至50%的HRD阳性，再至HRD阴性患者的全人群覆盖。

卵巢癌免疫治疗探索之路历经波折，DUO-O研究破冰前行

另一方面，DUO-O研究是免疫治疗在卵巢癌一线维持治疗中首个取得成功的Ⅲ期研究。长期以来，免疫治疗在卵巢癌的探索中频频受挫，此前IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39、JAVELIN Ovarian 100等在新诊断晚期卵巢癌标准治疗基础上联合免疫治疗的Ⅲ期研究均未取得阳性结果。但免疫治疗作为一种极具前景的治疗手段，有望为卵巢癌患者带来更多获益可能，因此如何进一步发挥免疫治疗疗效，相关探索一直在进行中。

在Ⅱ期MEDIOLA研究[7]中，度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+奥拉帕利三联疗法在non-gBRCAm的铂敏感复发卵巢癌患者中获得了OS的改善及ORR、DCR的提高。在Ⅱ期OPEB-01研究[8]中，奥拉帕利+贝伐珠单抗+免疫检查点抑制剂（ICI）治疗non-BRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者，6个月的PFS率为88.6%，中位PFS达22.4个月（20.4–∞）；探索性分析表明，无论HRD状态如何，患者接受该三联维持治疗均有显著获益。此次SGO大会上也公布了一项ICI+奥拉帕利卵巢癌一线维持治疗的Ⅱ期研究[9]，研究共纳入了22例新诊断的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者，在接受含铂化疗+ICI新辅助治疗后行手术，再接受ICI+奥拉帕利维持治疗，主要研究终点为3年PFS率，研究正在开展中。

目前，尚无免疫治疗有效方案推荐用于卵巢癌治疗，而DUO-O研究无疑是卵巢癌领域中的又一重大突破，具有里程碑式的意义。在non-tBRCAm ITT和HRD亚组人群中均显示出PFS获益，其中非tBRCAm HRD阳性人群的中位PFS最长，达到45.1个月，且伴随OS获益趋势。DUO-O研究也证实了免疫治疗能为卵巢癌患者带来获益，基于该项研究结果有望将ICI联合疗法写入卵巢癌指南。

小 结

对于non-tBRCAm新诊断晚期卵巢癌患者，相较于标准治疗，采用含铂化疗+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗后手术，再行贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利的维持治疗实现了具有统计学和临床双重意义的PFS显著改善，且不论HRD阳性还是阴性的卵巢癌患者，均能从这一方案中获益。尤其是在non-tBRCAm HRD阳性患者中，PFS获益最为显著，并且已经观察到OS的获益趋势。该研究证实了PARP抑制剂奥拉帕利在卵巢癌维持治疗中的获益人群不再局限于BRCAm或HRD阳性，也同时证实了免疫治疗在卵巢癌中可以发挥一定疗效和治疗价值。

从PARP抑制剂到免疫治疗的前行之路，卵巢癌一线维持治疗探索步履不停。未来期待更进一步的探索来挖掘免疫治疗在卵巢癌中的应用价值，如免疫治疗在铂耐药复发卵巢癌中的疗效。其次，奥拉帕利+免疫治疗如何协同增效还有待更充足的循证医学证据加以证实。另外，在更加规范化、精准化、个体化的治疗模式和创新药物研发的加持下，希望为更多卵巢癌患者带来更佳的生存获益，最终实现肿瘤慢病化。

专家简介

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中山大学肿瘤防治中心 李俊东 教授

  • 中山大学肿瘤防治中心 妇科主任，教授，二级主任医师，博士生导师

  • 中国抗癌协会卵巢癌专业委员会 副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专业委员会 常务委员

  • 广东省医学会肿瘤精准诊疗分会 主任委员

  • 中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会 常务委员

  • 中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专业委员会 常务委员

  • 国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专家委员会 委员

  • 广东省医学会妇产科分会 副主任委员

  • 广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会 副主任委员

  • 广东省肿瘤性疾病质量控制中心卵巢癌专家委员会 主任委员

  • 广东省药学会妇科肿瘤专家委员会 主任委员

  • 广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作（GO-MDT）专委会 主任委员

  • 广东省健康管理学会卵巢癌MDT推广联盟 主任委员单位负责人

参考文献：

[1] Philipp Harter, et al. Lynparza and Imfinzi combination reduced risk of disease progression or death by 37% vs. chemotherapy and bevacizumab in patients with advanced ovarian cancer without tumour BRCA mutations in the DUO-O Phase III trial.2023 ASCO. Abstract LBA5506.

[2] 孔北华，等.中华医学会妇科肿瘤学分会，卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）[J]，肿瘤综合治疗电子杂志.2022,8(3):64-77.

[3] 周琦，等.中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会. 妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识(2023年版)[J]. 中国癌症杂志,2023,33(10):954-968.

[4] Philipp Harter, et al.Durvalumab plus paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab followed by durvalumab, bevacizumab plus olaparib maintenance among patients with newly-diagnosed advanced ovarian cancer without a tumor BRCA1/BRCA2 mutation: Updated results from DUO-O/ENGOT-OV46/GOG-3025.2024 SGO.

[5] Paul DiSilvestro , et al. Overall survival (OS) at 7-year (y) follow-up (f/u) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm) who received maintenance olaparib in the SOLO1/GOG-3004 trial.

[6] Ray-Coquard I, et al. LBA29 - Final overall survival results from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer ESMO 2022. Abstract LBA29.

[7] Susana Banerjee，et al. Phase II study of olaparib plus durvalumab with or without bevacizumab (MEDIOLA): Final analysis of overall survival in patients with non-germline BRCA-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer.2022ESMO Abstract 529MO.

[8]Yoo-Na Kim，et al. Triplet maintenance therapy of olaparib, pembrolizumab and bevacizumab in women with BRCA wild-type, platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: the multicenter, single-arm phase II study OPEB-01/APGOT-OV4Nature Communications | (2023) 14:5476

[9]Kaitlyn Kincaid,et al. A Phase II Study in Newly Diagnosed Stage III/IV Epithelial Ovarian Cancer Evaluating Carboplatin/Paclitaxel/Pembrolizumab in patients receiving Neoadjuvant Chemotherapy (NACT) followed by Olaparib/Pembrolizumab Maintenance.2024 SGO.

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