前言

近年来，随着科技的进步和政策的扶持，众多中国药企开始加大研发投入，不断推出具有自主知识产权的创新药物。在即将举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，新型抗肿瘤药物将是关注的焦点之一，其中来自中国的创新药物备受瞩目，显示出中国在抗肿瘤药物领域的竞争力正在迅速提升。这些成果的展示，无疑将加强中国药企与国际医药界的交流与合作，提升中国在全球药物研发领域的影响力。

661/7：一种具有持续T细胞活化的口服Cbl-b抑制剂显示出强大的抗肿瘤功效，同时增强了功能性T细胞的浸润和活化

此前，研究发现，Cbl-b抑制剂ZM-8026可以有效激活T细胞并有效抑制肿瘤生长。随着探索的深入，研究进一步发现，Cbl-b抑制剂可以恢复免疫抑制条件下的Teff细胞功能，逆转CD8+T细胞持续抗CD3/CD28激活诱导的衰竭状态，并在多种临床前动物实验中表现出良好的药物代谢动力学(ADME)特征和生物利用度。此外，研究表明，Cbl-b抑制剂与抗PD-1抗体结合使用可诱导免疫记忆，使肿瘤浸润的T细胞、NK细胞、DC细胞和巨噬细胞的活化功能显著增强，以及使Gzmb、Ifng等T和NK活化标志基因显著上调。总之，Cbl-b抑制剂在多种临床前动物实验中表现出良好的药代动力学(PK)谱，通过优化给药频率，体外T细胞的持续激活得到了确认，体内抗肿瘤生长作用也得到了证实。

664/10：GSC000190，一种高效的KIF18A抑制剂，用于染色体不稳定的肿瘤

染色体不稳定性(CIN)和遗传不稳定性是恶性肿瘤细胞的共同特征，可能促进肿瘤进展并导致耐药和肿瘤转移。KIF18A是一种在微管正极末端运动的ATP依赖性蛋白，而KIF18A的基因缺失对CIN+肿瘤细胞具有显著影响，使其可以成为CIN+肿瘤的治疗靶点。本次AACR年会上报告了针对CIN+肿瘤的KIF18A抑制剂GSC000190的药理学特征。研究发现，在体外，GSC000190可以抑制KIF18A ATP酶活性，并抑制TP53突变/CIN+肿瘤生长。在体内，GSC000190在包括卵巢癌、结肠癌和肺癌在内的多种CDX模型中引起肿瘤缩小。研究显示，GSC000190具有良好的ADME特征和安全性。目前，GSC000190的IND支持研究正在进行，2024年第二季度计划开始P1研究。

670/16：临床前候选药物LAE120是一种新型选择性USP1抑制剂，显示出有效的抗癌活性，以及与 PARP 抑制剂的联合活性

既往研究表明，泛素特异性蛋白酶1（USP1）在DNA修复中起到关键作用，继而发现，USP1抑制剂对包括BRCA1/2突变在内的同源重组缺陷（HRD）肿瘤具有治疗作用。在临床实践中，针对PARP抑制剂所展现出的耐药性现象，迫切需要研发创新的策略来克服这一挑战。LAE120是一种新型高效USP1抑制剂，单药治疗HRD肿瘤效果显著，并且与PARP抑制剂联合可发挥协同作用，可恢复PARP抑制剂耐药性肿瘤细胞对治疗的敏感性。LAE120还表现出良好的 ADME特征、PK特性，临床前毒性研究表明该分子具有良好的耐受性，没有明显的毒性和血液学观察结果。体内外研究数据支持LAE120单药治疗和联合治疗的进一步研究。

参考文献：

1. An oral Cbl-b inhibitor with sustained T cell activation demonstrated robust anti-tumor efficacy along with enhanced infiltration and activation of functional T cells.2024 AACR.

2. GSC000190, a highly potent inhibitor of KIF18A, for tumors with chromosome instability.2024 AACR.

3. Preclinical candidate LAE120, a novel selective USP1 inhibitor shows effective anticancer and combination activity with PARP inhibitor.2024 AACR.

编辑：Cassie

审校：Faline

排版：Faline

执行：Ryland

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