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今日，顶级科学期刊《自然》发表了Moderna公司开发的mRNA蛋白替代疗法mRNA-3927的首个临床试验结果。研究人员指出，这是首个在罕见疾病患者中，使用mRNA表达细胞内蛋白，作为蛋白替代疗法的临床试验。中期分析显示，mRNA-3927表现出良好的安全性和耐受性，并且接受mRNA-3927治疗的患者发病风险降低70%。行业媒体STAT发表的文章表示，这一结果反映了将mRNA的应用范围扩展到疫苗之外，作为药物治疗疾病方面的进展。

超越疫苗，mRNA疗法给遗传病患者带来希望

基于mRNA的传染病疫苗已经在预防COVID-19方面表现出卓越的效果，不过传染病mRNA疫苗只需在接种者体内短期表达少量的病原体蛋白，就能够有效激发接种者的免疫反应，达到预防效果。而作为替代疗法的mRNA疗法需要在患者体内表达高水平的蛋白，意味着患者需要接受长期、多次、高剂量的mRNA疗法输注。这对mRNA疗法的安全性、耐受性和持久性提出了更高的要求。

在这项1/2期临床试验中，研究人员评估了Moderna公司开发的mRNA-3927用于治疗丙酸血症（PA）患者的安全性和疗效。丙酸血症是一种罕见的严重遗传性代谢紊乱疾病。它是由编码丙酰辅酶A羧化酶（PCC）α或β亚基的基因（分别为PCCA和PCCB基因）的致病变异引起，导致PCC缺乏和有毒代谢产物的积累。PA的特征是反复出现危及生命的代谢失代偿事件（MDEs）和多系统并发症。

mRNA-3927是一种通过静脉给药、由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双mRNA疗法，该疗法编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。通过编码细胞内蛋白，mRNA疗法可能在预防和治疗急性代谢失代偿中起作用。

▲mRNA-3927的作用机制（图片来源：参考资料[2]）

在这项试验中，16名患者接受了不同剂量mRNA-3927的治疗。其中12名患者完成了剂量优化阶段的研究并且注册加入了扩展研究。这些患者总计接受了346次mRNA-3927的静脉输注给药。安全性方面，没有发现剂量限制性毒性，16名患者中9名出现药物相关的治疗伴发不良事件（TEAEs）。8位参与者报告严重不良事件（SAEs），大多数SAEs与丙酸血症疾病相关而与mRNA-3927无关。5位参与者出现轻度静脉输注相关的TEAEs，大部分在首次输注后出现。

疗效方面，研究人员观察到接受mRNA-3927治疗的患者危及生命的代谢失代偿事件数目减少，在剂量优化阶段MDEs出现的风险降低70%，接受高剂量mRNA-3927治疗的患者没有出现MDEs。

▲mRNA-3927降低患者出现危及生命的代谢失代偿事件的次数（图片来源：参考资料[2]）

此外，研究人员还发现，大部分接受mRNA-3927治疗的患者体内4种与疾病相关的代谢生物标志物水平降低，显示静脉输注的mRNA-3927能够成功被肝脏细胞吸收，并且生成具有活性的PCC蛋白酶。

有的患者还报告生活质量获得了显著改善。在《自然》发表的评论文章中，一名4岁患者的母亲描述了她的女儿过去两年半里接受mRNA-3927治疗的体验。每次接受输注之后“她注意力更集中，更有活力，准备好迎接每一天。”

向正确方向迈出的第一步

mRNA领域先驱，在接受《自然》杂志采访时表示，这是在疫苗之外，扩展mRNA技术应用范围“向正确方向迈出的第一步”。

mRNA疗法开发一个令人担忧的问题是长期重复给药可能激发人体对疗法的免疫反应，而这项试验的结果显示，长达几个月至几年的mRNA疗法输注并没有激发免疫反应的迹象。“这非常重要。”麻省总医院布里格姆基因与细胞治疗研究所（Mass General Brigham’s Gene and Cell Therapy Institute）的RNA疗法主任Alex Wesselhoeft博士在接受《自然》采访时表示。

不过，mRNA疗法的的安全性和持久性仍然有很大的可提高空间，在这项临床试验中，患者需要每两周或三周接受一次长达几个小时的静脉输注，大部分患者报告了不良事件。Wesselhoeft博士认为mRNA疗法需要进一步优化才能成为遗传病患者的长期治疗选择。

值得一提的是，科学家们已经在提高mRNA疗法的稳定性和持久性方面做出了很多努力。近年来受到关注的环状RNA和自扩增mRNA技术都能够提高mRNA的稳定性或表达蛋白的水平。其中，Arcturus Therapeutics公司的自扩增mRNA疗法ARCT-810已经进入2期临床开发阶段，用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症。

近日，哈佛大学与麻省理工学院的研究团队在Nature Biotechnology上发表的最新研究为提高mRNA疗法的持久性提供了。他们通过在线性mRNA上添加多条经过化学修饰的多聚腺苷酸尾巴，在小鼠模型中将mRNA疗法的持久性提高了两倍，将蛋白表达水平提高了20倍。基因编辑先驱刘如谦（David Liu）博士在推文中表示，这一发现将激发药物开发人员通过对mRNA尾部的工程化改造，增强mRNA表达蛋白的效力和持久性。

mRNA技术在传染病疫苗领域取得成功之后，编码治疗性蛋白，让人体细胞成为生成治疗性药物的“体内工厂”是这一领域的重要研究方向之一，Moderna公司也计划将mRNA-3927推进到关键性3期临床试验。期待随着mRNA技术的不断进步，这一治疗模式的更多潜力得到实现，造福更广泛的疾病患者。

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参考资料：

[1] Phase 1/2 Interim Data on Moderna's mRNA-3927, an Investigational mRNA Therapy for Propionic Acidemia (PA), Presented at the 2023 ASGCT Annual Meeting. Retrieved April 2, 2024, from https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Phase-12-Interim-Data-on-Modernas-mRNA-3927-an-Investigational-mRNA-Therapy-for-Propionic-Acidemia-PA-Presented-at-the-2023-ASGCT-Annual-Meeting/default.aspx

[2] Koeberl et al., (2024). Interim analyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07266-7

[3] Phase 1/2 Interim Data on Moderna’s mRNA-3927, an Investigational mRNA Therapy for Propionic Acidemia, Published in Nature. Retrieved April 3, 2024, from https://investors.modernatx.com/news/news-details/2024/Phase-12-Interim-Data-on-Modernas-mRNA-3927-an-Investigational-mRNA-Therapy-for-Propionic-Acidemia-Published-in-Nature/default.aspx

[4] mRNA Therapeutics May Act Longer If Given Multiple Tails. Retrieved April 3, 2024, from https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/mrna-therapeutics-may-act-longer-if-given-multiple-tails/

[5] David Liu. Retrieved April 3, 2024, from https://twitter.com/davidrliu/status/1771332073627730161

[6] mRNA drug offers hope for treating a devastating childhood disease. Retrieved April 3, 2024, from https://www.nature.com/articles/d41586-024-00954-4

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