治疗性拮抗剂与其受体的结合往往不能转化为对下游通路的充分操纵。

2024年3月29日，四川大学李炼团队在Nature Communications发表题为“Cell surface patching via CXCR4-targeted nanothreads for cancer metastasis inhibition”的研究论文，为了修复这个“错误”，该研究报告了一种缝合细胞表面“补丁”的策略，以促进受体聚集，从而同步后续的机械转导。这些“补丁”是用两条相互作用的纳米线缝起来的。

在序列上，Nanothread-1将相邻的受体串在一起，同时呈现诱饵受体。然后Nanothread-2以多价靶向这些诱饵，与Nanothread-1缠绕成卷曲螺旋超分子网络。这种阶梯式驱动聚集在广泛的受体附近，整合机械转导，从而干扰信号传递。当该策略用于拮抗雌性小鼠转移性乳腺癌中表达的趋化因子受体CXCR4时，可引起并巩固多个事件，从而降低转移负荷。综上所述，研究工作为细胞表面受体的空间重排提供了一种可推广的工具，以改善治疗结果。

几乎所有的乳腺癌死亡都源于转移。CXC趋化因子受体4（CXCR4）是一种G蛋白偶联受体，可跨越细胞膜将细胞外趋化因子CXCL12结合到细胞内信号传导中，经常被乳腺癌劫持，对转移性种子、促转移性PMN土壤及其串扰产生多方面影响。目前缺乏超越标准单价拮抗的策略。从理论上讲，空间重排细胞表面CXCR4，可以扰乱动态的CXCR4单体-二聚体-多聚体平衡，从而阻止转移。然而，目前尚不清楚通过人工自组装或机械牵引聚集CXCR4是否会导致下游信号转导网络的变构调节，以及它与转移抑制的最终治疗结果有何关系。

最近越来越多的证据表明，能够使受体二聚化或寡聚化的CXCR4拮抗剂可以更好地阻止转移。单个CXCR4拮抗肽或以较低肽密度官能化的脂质体未能诱导与肽以定义密度排列在脂质体表面上时相同的抗转移作用。与二价配体相比，具有刚性连接子长度的三价配体使其能够在近端距离到达第三个CXCR4受体，显示出更高的竞争性抑制率。与游离CXCR4拮抗剂相比，聚合物CXCR4拮抗剂显著抑制CXCR12诱导的细胞迁移，使可调多价配体显示成为可能。此外，提高这些拮抗剂的效价可进一步增强其抑制转移的能力。

这些发现表明，由具有不同CXCR4交联模式的纳米结构提出的拮抗剂可能引起特定的构象变化，不同程度地干扰信号传递，并导致转移抑制效率的提高，而这与每个簇中参与的受体的数量呈正相关。因此，在更大的受体簇中拮抗CXCR4可能是完全清除肿瘤转移的保证。然而，多价结构的大小限制了同时交联的受体的进一步增加，因为更广泛的附近的受体超出了纳米级支架的范围。此外，在个别分散的簇中，受体的随机碰撞会产生独立的机械转导通路，这些通路的功能不同步，因此降低了簇的效率。为了放大总体结果，下一代策略需要在扩大的细胞表面积上同步CXCR4集群。

据报道，除了抑制转移外，CXCR4 拮抗作用还可以缓解肿瘤内的缺氧微环境，可能会增强氧依赖性光动力疗法（PDT）的有效性。此外，CXCR4拮抗作用可以逆转肿瘤的免疫抑制微环境，可能增强PDT诱导的抗肿瘤免疫反应。因此，研究认为CXCR4拮抗作用也可能有益于PDT更好地根除肿瘤。

在这项研究中，提出了一种逐步扩展CXCR4聚类的策略，使用两个可相互作用的聚合物纳米线。这一过程涉及Nanothread-1和Nanothread2的连续递送，类似于在细胞表面缝合补丁。研究展示了Nanothread-1 将许多受体串在一起，同时在细胞表面多价呈现诱饵受体。然后，Nanothread-2拉伸诱饵，同时与相邻Nanothread-1的不同链交联。这种生物识别将多个纳米线-1和纳米线-2串交织在一起，在细胞表面组装一个网状贴片。

逐步纳米线修补以升级C-X-C基序趋化因子受体4（CXCR4）聚集并抑制癌症转移（图源自Nature Communications）

该贴片连接了 CXCR4 受体的扩展区域，并将它们整合到一个超集群中，从而产生放大的抗转移作用。此外，光敏剂进一步偶联到 Nanothread-2 上，以“搭便车”进入靶向PDT的肿瘤。因此，纳米线“修补”封堵了自发转移的可能性，限制了原发肿瘤内的癌细胞。同时，肿瘤定位PDT通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）将肿瘤转化为原位疫苗，触发局部抗肿瘤免疫反应，同时建立对播散性转移的远隔保护。综上所述，研究工作为细胞表面受体的空间重排提供了一种可推广的工具，以改善治疗结果。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-47111-z