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2024年第115届美国癌症研究协会（AACR）年会于4月5日在美国圣地亚哥盛大开幕，该会议以“激励科学·推动进步·革新诊疗”为主题，旨在汇聚全球肿瘤研究领域的顶尖专家学者，共同探讨肿瘤早期研究与创新进展。
本次大会从报告构成看，新兴的ADC药物崛起，单抗、双抗、小分子依然保有重要地位。其中，国内企业恒瑞医药、科伦博泰、信达生物、百利天恒、荣昌生物、再鼎医药、康宁杰瑞、普方生物、启德医药、映恩生物、华东医药等公司发布重要的ADC药物临床前及临床研究数据，涵盖多种实体瘤，显示出了良好的药物疗效。
国产ADC药物披露情况
然而，海外MNC、知名ADC企业亦在本次会议中公布了在研ADC药物的研究进展，且多数处于临床前的研究阶段。截至目前，其中有7款药物更新临床进度，涉及靶点涵盖HER2、BCMA、CD123、FRα、CCR7、Axl等。
海外ADC药物的临床试验汇总
海外ADC药物临床进展
1、拜耳/Vincerx：BAY-943
作用机制：靶向CD123 ADC
本次披露适应症：血液瘤
BAY-943（VIP943）是Vincerx利用公司平台开发的第一个ADC，由抗CD123抗体、豆科蛋白在细胞内切割的独特连接子和一种新型的激酶纺锤体蛋白抑制剂(KSPi)有效载荷组成。目前正在进行一项1期剂量递增试验，用于评估使用标准治疗方案无法达到治疗需求的复发/难治性CD123急性髓性白血病(AML)、b细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者。
VNC-943-101研究是一项开放标签、多中心、1期剂量递增研究，采用VIP943单药治疗复发/难治性AML、B-ALL和MDS患者。该试验主要为确定VIP943的安全剂量，以供进一步的临床开发。其中3例患者在队列1 (0.2 mg/kg)给药，4例患者在队列2 (0.4 mg/kg)给药。所有7名入组的患者都完成了28天的DLT评估期。
PK数据显示，未结合的自由有效载荷很少，与临床前和临床观察到的良好安全性一致。
2、艾伯维：mirvetuximab soravtansine
作用机制：靶向FRα ADC
本次披露适应症：子宫内膜癌
Mirvetuximab soravtansine（索米妥昔单抗，商品名：ELAHERETM）是ImmunoGen（被艾伯维收购）开发的全球首个针对叶酸受体α（FRα）阳性卵巢癌的ADC药物。该药物于2022年获得FDA加速批准上市；华东医药拥有其在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家权益。
本次披露的数据是mirvetuximab soravtansine (IMGN853)与 pembrolizumab 联用，治疗微卫星稳定(MSS) 复发或持续性子宫内膜癌患者的II期试验，此前药物在 FRα 阳性晚期/晚期患者的 1 期剂量扩展研究中显示出良好的耐受性和单药活性。本次研究的共同主要终点是根据 RECIST 1.1 测量的客观缓解率 (ORR) 和患者无进展生存 6 个月的频率 (PFS6)。第一阶段研究招募了16名患者；如果有≥2个客观缓解或≥2个PFS6缓解，则另外19名患者将被纳入第2阶段。如果总共实现了4个客观缓解或8个PFS6事件，则该组合将被认为值得进一步研究。
结果显示：截至 2023 年 11 月数据截止，共有 16 名患者接受了研究治疗，中位随访时间为 4.7 个月（IQR 2.9，17.3）。在 16 名接受治疗的患者中，6 名患者（37.5%，95% CI：15.2-64.6%）获得客观缓解，其中 1 名患者获得确诊 CR，5 名患者获得 PR [3 名确诊 PR（18.8%）和 2 名未确诊 PR (12.5%)]。另外 31.3% (5/16) 的患者病情稳定，两名患者在 6 个月时仍存活且无进展。
在安全性上，最常见的 TRAE 包括AST 升高（50%）、视力模糊（44%）、疲劳（44%）和腹泻（43%）；2 名患者 (12.5%) 发生 3 级 TRAE。56.3% 的患者报告出现任何级别的眼部毒性。
3、诺华：JBH492
作用机制：靶向CCR7 ADC
本次披露适应症：血液肿瘤
JBH492是一款靶向靶向CC-凝血因子受体7（CCR7）的ADC，由人源化的抗CCR7 IgG1抗体与maytansinoid微管抑制剂DM4通过可裂解的连接子以特定位点的方式连接而成。临床前研究显示，该药物具有有效的靶向依赖性细胞毒性活性，在多种临床相关淋巴瘤模型中具有强大且持久的功效。
本次披露的一项正在进行的首次人体、开放标签、I/Ib 期、多中心研究，在复发/难治性 (r/r) 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 和非霍奇金淋巴瘤患者(NHL)中开展，已完成剂量递增阶段的入组。剂量递增的目的是评估 JBH492 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、免疫原性和初步疗效，并确定最大耐受剂量和推荐剂量。
研究显示，4 名 NHL 患者（2 名 T-NHL 和 2 名 B-NHL）出现部分缓解 (PR)，2名患者疾病稳定，在每三周 2.4 至 3.6 mg/kg 的剂量下观察到 PR。数据截止后，1 名 T-NHL 患者在 4 个治疗周期后达到 CR。无法得出 CCR7 表达和反应之间的相关性（在 14 名患者的所有样本中均观察到 CCR7 表达）。
在安全性上，23 名 (92%) 患者至少出现 1 起不良事件 (AE)（G ≥ 3，n = 11）。15 名 (60%) 患者报告了治疗相关 AE (TRAE)（G ≥ 3，n = 3）。在 6 名 (24%) 患有严重 AE (SAE)（G ≥ 3，n = 3）的患者中，2 名 (8%) 患有 TRSAE。最常见的 AE（≥ 20%）包括贫血（32%）、血小板减少症（28%）、中性粒细胞减少症和干眼症（各 20%）。有两人因基础疾病死亡。
4、ADC：mipasetamab uzoptirine
作用机制：靶向Axl ADC
本次披露适应症：软组织肉瘤;骨肉瘤
Mipasetamab uzoptirine（ADCT-601）是一种靶向靶向Axl ADC，通过可裂解接头与 SG3199缀合的人源化抗 AXL 抗体。AXL 是一种细胞表面受体酪氨酸激酶，在包括肉瘤在内的实体瘤 (ST) 中广泛表达。在肉瘤、肾上腺皮质癌和胰腺癌的临床前小鼠模型中，ADCT-601展示了抗肿瘤活性，并在首次人体试验中在ST患者中展示了临床活性。
在一项1b 期、开放标签、剂量递增、剂量扩展研究中，患者采用 3+3 剂量递增设计，每 3 周接受一次递增剂量水平的ADCT-601；截至 2023 年 12 月 4 日，在根据RECISTv1.1 可评估的 17 名肉瘤患者中，最佳总体缓解是部分缓解 (PR)（2 名患者 [11.8%]），包括确认的 PR；疾病稳定 (SD)（8 分 [47.1%]）；疾病进展（7 分 [41.2%]）。在7.5mg、11mg和13mg剂量下观察到肿瘤减少。到第 12 周，6/17 名患者(35.3%) 未表现出 PD。
在安全性上，最常见的 TEAE（所有级别和关系 [≥20%]）是掌跖红肿感觉综合征（7 例 [38.9%]）；贫血（6 分 [33.3%]）；斑丘疹（5 分 [27.8%]）；唇炎和便秘（各 4 分 [22.2%]）。9 例 (50%) 出现 TEAE ≥ 3 级。最常见的 TEAE ≥ 3 级 (≥10%) 是GGT 升高（2 例 [11.1%]）。观察到两种剂量限制性毒性：分别在 15mg 和 13mg 时出现 2 级和 3 级唇炎。所有级别的皮肤反应在剂量较高时更为明显。最大耐受剂量 (MTD) 尚未确定。
5、罗氏：trastuzumab emtansine
作用机制：靶向HER2 ADC
本次披露适应症：HER2激活突变实体瘤
Trastuzumab emtansine是一种靶向HER2的ADC，目前被批准用于治疗HER2 过表达的转移性乳腺癌。HER2点突变存在于约1.4% 的实体瘤中，但不同肿瘤类型的患病率有所不同。
本次披露的TAPISTRY 是一项II 期、全球、开放标签、多队列试验，旨在评估多种疗法对晚期/转移性实体瘤患者的疗效和安全性。主要终点为独立审查委员会 (IRC) 的ORR，关键次要终点包括研究者的 ORR；反应持续时间；无进展生存期；总体生存率；以及药物的安全性。
截至数据截止（2023 年 7 月 16 日），10 种不同肿瘤类型的35 名患者可进行疗效评估，最常见的肿瘤类型是非小细胞肺癌。中位随访 7 个月后，可评估疗效的患者中 IRC 的 ORR 为 14.3%；在 3 种肿瘤类型中观察到缓解：NSCLC (n/N=1/11)、乳腺癌 (n/N=3/5)、子宫内膜 (n/N=1/1)。最常见的不良事件是食欲下降、疲劳和恶心（各 25.7%）。没有发现新的安全信号。
6、Heidelberg：HDP-101
作用机制：靶向BCMA ADC
适应症：多发性骨髓瘤
HDP-101是Heidelberg开发的靶向BCMA的ADC药物，由BCMA抗体、VA-PABC连接子和Amanitin衍生物HDP 30.2115组成。由于高毒性，DAR值为2，并且采用定点偶联的方式保证均一，以降低可能潜在的毒性。作为一种免疫激活药物，HDP-101可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，并与免疫检查点抑制剂表现出协同作用，这为临床联合用药提供了可能性。
本次披露的是一项首次人体、开放标签、非随机、多中心、1/2a期试验，旨在多发性骨髓瘤患者中确定最大耐受剂量并得出2期试验推荐剂量。截至 2023 年11 月，18 名患者（7 名女性，11 名男性）入组 5 个连续剂量组，剂量分别为 20、30、60、80 和 100 µg/kg。
初步数据显示 HDP-101 的药代动力学符合预期，且 HDP-101 的暴露量与剂量成正比。第 3 组患者在 15 个周期后病情稳定 (SD)。第 5 组有 4 名正在进行的患者，在3-4 个周期后取得了有希望的结果：2 名患者实现 PR，2 名患者达到 SD。
在安全性上，药物耐受性良好，没有任何剂量限制毒性 (DLT)，包括没有肝肾毒性、输注反应或眼部疾病的迹象。在 5 个治疗组中，18 名患者中有 17名可进行DLT评估。
7、第一三共/阿斯利康：trastuzumab deruxtecan
作用机制：靶向HER2 ADC
适应症：非鳞状非小细胞肺癌
Trastuzumabderuxtecan（德曲妥珠单抗，T-DXd）是一种靶向HER2的ADC，由人源化抗 HER2 抗体、酶促可裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成。本次披露的2 期DESTINY-Lung05 (DL-05) 试验用于评估其在既往接受过治疗的中国HER2 突变非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中的疗效，在这项开放标签、单臂、2 期试验中，主要终点是通过ICR确认的ORR；次要终点包括研究者评估 (INV) 确认的 ORR；ICR 和 INV 的反应持续时间、疾病控制率、无进展生存期和安全性。
结果显示：在数据截止时（2023 年9 月 23 日），中位 T-DXd 暴露时间为 7.9 (0.7-13.5) 个月。71 例患者出现药物相关不良事件（AE），其中 51.4% 为（G）≥3 级。按分组术语最常见的 G≥3 AE：中性粒细胞减少症 (26.4%)、血小板减少症 (18.1%) 和白细胞减少症 (11.1%)。2 名 (2.8%) 患者发生了导致停药的药物相关 AE。17 名 (23.6%) 患者出现严重 AE，没有 INV 判定的 G5。集中裁定的药物相关 ILD/肺炎发生在 7 名(9.7%) 患者中（n=6 G2；n=1 G5）。说明在中国患者中的安全性与已知的安全性一致。
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