发病机制错综复杂，新型降糖药一招制敌，简约而不简单|低血糖|利拉鲁|发病机制|心血管疾病|治疗|糖尿病|胰岛素|降糖药

*仅供医学专业人士阅读参考

从作用机制看新型降糖药在T2DM中的应用潜力。

中国是糖尿病第一大国，患病人数已经超过1.4亿[1]。其中，2型糖尿病（T2DM）已成为中老年人最常见的慢性病之一，且不断呈年轻化趋势[2]。

随着糖尿病的进展，单药治疗难以满足糖尿病管理的需求，降糖药的联合使用已经成为糖尿病患者的重要选择[3-4]。但不同降糖药的用药方案各有差异，自由联合用药的复杂性对医师提出了重大挑战。基于此，药物研发领域希望研制出新型降糖药物，以此解决以上临床需求。可喜的是，近年来创新药物不断问世，为临床带来获益。

那么，创新降糖药到底是如何发挥其优势的呢？读完本文，相信能有所启发。

追本溯源，

T2DM涉及多种机制与改变

众所周知，T2DM的发病机制十分复杂，涉及多个组织器官的功能缺陷所导致的血糖稳态失衡[5]。起初，科学家们提出胰岛β细胞功能受损、肝糖输出增加、外周组织对葡萄糖摄取减少的三种T2DM发病机制，称为“三重奏”；随后，科学家发现其他组织器官也参与糖代谢紊乱，包括脂肪组织对葡萄糖摄取和调节脂质代谢、肠促胰岛素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏对葡萄糖的重吸收增加和大脑神经递质功能紊乱等，这些因素被统称为T2DM病理生理机制的“八重奏”，其也是目前流传广泛、接受度高的学说之一[6]。

随着研究的深入，学界发现，作为人体自身分泌的两种内分泌激素，胰岛素与胰高糖素样肽-1（GLP-1）在糖代谢及T2DM发病过程中扮演着不可或缺的角色。

胰岛素与胰岛素受体结合触发下游分子信号通路发挥作用，调节葡萄糖代谢[7]，并作用于肝脏、骨骼肌和脂肪组织，直接发挥降糖作用[8-9]；GLP-1结合GLP-1受体，激活β细胞内信号通路，促进胰岛素分泌与合成[10]。此外，GLP-1还可与全身多个靶组织器官受体结合，发挥其多样的生理作用[11]。而胰岛素受体和GLP-1受体介导的信号通路异常均可影响葡萄糖代谢，其机制覆盖了“八重奏”中的七重，进而导致T2DM发病[12-13]。

这也就意味着，T2DM的治疗，需要多通路、多机制入手。

创新不止，

“机制互补”带来惊喜改变

针对T2DM复杂的发病机制，为了满足“多管齐下”的治疗需求，学界将探索的目光逐渐聚焦于德谷胰岛素和利拉鲁肽这两种不同作用机制的降糖药物。

德谷胰岛素是新一代超长效胰岛素类似物，具有独特的分子结构及作用机制，其优势在于作用时间延长、平稳提供胰岛素、血糖变异性、低血糖风险低、安全性好、给药灵活[14-17]。利拉鲁肽作为长效GLP-1RA，与天然GLP-1有97%同源性，保留了GLP-1的各种生理作用和治疗优势，半衰期长达12～14h，每日1次给药就能起到良好的降糖作用[18]；同时，利拉鲁肽可有效改善糖尿病患者β细胞功能，降低低血糖风险、改善收缩压等心血管危险因素[19-20]。而基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗可覆盖T2DM“八重奏”中的七重（图1），发挥协同降糖作用。

图1 基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗覆盖T2DM发病机制

通过创新性探索，科学家发现德谷胰岛素与利拉鲁肽在同一制剂中可保持各自的药代学和药效学特性，双组分针对T2DM的多重病理生理机制发挥作用，较单组分降糖效果更强、不良反应更少。首个基础胰岛素GLP-1RA——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液由此诞生，药代动力学和药效动力学研究证实，在健康成人中皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液后，与其各组分单药注射时相似，且兼具低血糖风险低的优势[21]，从而实现T2DM血糖管理的有效性和安全性[22]。

深耕实践，

案例解析T2DM智慧应用

目前，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液已经积累了充分的循证医学证据。DUAL系列全球研究表明，使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的T2DM患者，糖化血红蛋白（HbA1c）达标率最高可达89.9%[23]，葡萄糖目标范围内时间（TIR）高达90%[24]，每日1次注射，即可控制全天血糖[25-31]，且降低低血糖发生率[26-32]，低血糖发生事件与基础-餐时胰岛素方案相比降低89%[32]。此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的胃肠道不良事件发生率较单独GLP-1受体激动剂治疗降低40%~61%[33]；体重获益明确[31]。

在临床实践中，通过德谷胰岛素利拉鲁肽注射液实现获益的证据比比皆是。下面分享一则临床案例，为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的诊疗实践提供参考。

▌案例分享（滑动查看案例）

▌案例解读

本案例为新诊断T2DM患者，近期无明显诱因下出现口渴多饮等症状加重，自测FPG 10-11mmol/L，2h PPG 13-15mmol/L，HbA1c：9.0%。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[4]明确指出，对于新诊断的T2DM患者，如有明显的高血糖症状、酮症或糖尿病酮症酸中毒（DKA），首选胰岛素治疗。然而，本患者启动胰岛素治疗却有障碍。

一方面，胰岛素治疗方案往往与体重增加有关。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）10年随访结果表明，除二甲双胍外，当时所有的药物治疗均和体重增加有关，其中使用胰岛素治疗的患者体重增加最明显（6.5kg）[34]。DCCT研究[35]也显示，经过6.5年的随访，在接受胰岛素强化治疗的糖尿病患者中有41.5%出现体重增加，而本患者BMI达到29.86kg/m2，腰围99cm，使用胰岛素很可能使本就肥胖的身体“雪上加霜”。

另一方面，临床中，低血糖是血糖控制的主要挑战，大多数糖尿病患者因恐惧低血糖而不愿使用胰岛素，导致胰岛素起始延迟[36-37]。此外，对低血糖的恐惧还会严重阻碍患者胰岛素治疗依从性，甚至导致停药发生，影响长期血糖控制疗效[38]。所以在起始注射治疗时，在保证治疗效果的基础上，还要尽可能减少低血糖的发生。

综合上述因素，再考虑到患者的实际降糖需求，此时能实现“增效减副”的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液成为合适之选。因此，为患者起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗。

临床上，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的起始剂量需要基于患者的年龄、病程、胰岛功能、血糖特点、血糖控制目标、低血糖风险和患者依从性等因素进行综合判断，对于BMI≥25kg/m2或HbA1c>8%的患者可考虑较高剂量起始剂量[21]。本例患者BMI高达29.86kg/m2，故起始剂量定为26剂量单位。

可以看到，经德谷胰岛素利拉鲁肽注射液联合其他口服降糖药物治疗半个月后，患者血糖平稳下降，平均血糖降至7.34mmol/L，TIR从起初的65.3%升至95.8%，甚至在此过程中一度达到99%，且无低血糖发生。此时患者已取得较好的治疗效果，但考虑到患者年龄较轻，且为新诊断患者，血糖控制目标可更严格，血糖仍有继续下降的空间，因此考虑为患者调整剂量，进一步改善其血糖水平。

当进行剂量调整时，要遵循个体化的原则，根据自我血糖监测FPG水平进行调整直至FPG达标[21]。本例患者在医生的指导下，上调德谷胰岛素利拉鲁肽注射液至30剂量单位，并停用口服降糖药。如此治疗3个月后，患者血糖得到明显改善，FPG维持在5.5-6mmol/L水平，无低血糖风险，且具有体重获益，本案例取得了满意的治疗效果。

小结

T2DM是以胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗为主要发病机制的疾病，其发病机制错综复杂，涉及全身多个器官和组织[2]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作用机制独特，融合了德谷胰岛素与利拉鲁肽的双组分优势，协同互补，多靶向作用于糖尿病病理生理机制的不同环节，提高血糖达标率，且每日1次注射即可全天控制血糖，为糖尿病患者提供了一种强效、安全、便携控糖的新选择[2]。

参考文献

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专家简介

高天舒教授

辽宁中医药大学附属医院内分泌科主任
沈阳市内分泌代谢疾病临床研究中心主任
教授博士、博士后导师
中国中西医结合学会内分泌分会副主任委员兼甲状腺学组组长
辽宁省中医药学会内分泌分会及态靶辨治分会主任委员
辽宁省中西医结合学会内分泌分会及糖尿病分会主任委员
中国民族医药学会内分泌分会副会长
中国中医药信息学会内分泌分会副会长
中华中医药学会糖尿病分会常务委员
中国医师协会内分泌专家委员会副主委
辽宁省医学会糖尿病分会副主委
辽宁省内分泌分会常委兼甲状腺学组副组长
主持国家自然科学基金等省部课题20 余项，发表论文200余篇
专业特长：纯中药降血糖，纯中药治疗甲减、桥本甲状腺炎、甲状腺结节、甲状腺癌术后、甲亢、结节体质；中西结合治疗肥胖、高尿酸血症、血脂异常、离子紊乱、垂体及肾上腺疾病和骨代谢异常等内分泌疾病。