撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫检查点阻断（ICB）疗法的出现，显著改变了当前的癌症治疗格局。特别是 抗PD-1/PD-L1治疗，已成为一种广泛使用的免疫治疗方式，在各种恶性肿瘤中获得了显著成功。然而，有相当一部分患者对现有免疫疗法表现出耐药性或有限的反应性，这是癌症治疗中面临的一大挑战。癌症免疫疗法在不同癌症患者之间的显著差异，表明还存在着其他免疫逃逸途径。

肿瘤微环境（TME）中的复杂因素被认为与患者对免疫治疗反应的衰减有关。值得注意的是，T细胞功能障碍可能会显著阻碍免疫治疗的疗效，但其确切的潜在机制尚不清楚。

2024年4月12日，复旦大学生物医学研究院许杰团队在Cell期刊发表了题为：ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion 的研究论文。

该研究发现一个全新的免疫检查点——ITPRIPL1（或称为CD3L1），其作为CD3ε的抑制性配体，抑制肿瘤微环境中的T细胞。在多种实体瘤小鼠模型中，靶向 ITPRIPL1的中和抗体治疗可抑制肿瘤生长并促进T细胞浸润。以犬ITPRIPL1为靶点的抗体对宠物临床中自然发生的肿瘤具有显著治疗效果。 这一发现将ITPRIPL1定位为针对多种肿瘤类型的有希望的免疫治疗靶点。

T细胞受体（TCR）-CD3复合物在T细胞应答启动发挥核心作用，其由α/β或γ/δ异源二聚体、CD3ε/CD3γ异源二聚体、CD3ε/CD3δ异源二聚体和CD3ζ/CD3ζ同源二聚体组成。值得注意的是，在这个8亚基复合物中，CD3ε贡献了两个相同的胞外结构域（ECD），并代表了几个具有调节T细胞功能能力的抗体克隆（包括OKT3和UCHT1）的靶点。

以往的研究主要集中在主要组织相容性复合体（MHC）-肽作为TCR-CD3复合物的活性配体，从这些研究中获得的见解在肿瘤疫苗、TCR-T疗法及其他免疫疗法的发展中发挥了关键作用。然而，在以往的研究中，明显缺乏对CD3复合物具有抑制作用的天然配体的信息。

ITPRIPL1是一种未被表征的I型膜蛋白，其在正常的睾丸中高表达，也在各种人类癌症中广泛高表达。ITPRIPL1具有独特的胞外结构域（ECD），在PD-L1低表达或不表达的肿瘤中尤其普遍。

ITPRIPL1在抗PD-1疗法的肿瘤中的上调，进一步推动了研究团队对其功能的理解。经过对其T细胞抑制功能的深入研究，受体CD3ε和下游信号的鉴定，基因敲除（KO）表型的分析，以及使用中和抗体检查体内效应，研究团队还深入研究了ITPRIPL1靶向治疗宠物自然发生肿瘤的有效性。有了这些令人信服的证据，研究团队提出了关于ITPRIPL1作用的基础研究。

在这项研究中，研究团队发现，ITPRIPL1是CD3ε的抑制性配体（因此也可称为CD3L1），它的表达可以抑制肿瘤微环境中的T细胞。ITPRIPL1胞外结构域与T细胞上CD3ε的结合显著降低了钙内流和ZAP70的磷酸化，阻碍了初始T细胞活化。在不同实体瘤类型的小鼠模型中，使用靶向ITPRIPL1的中和抗体治疗，可抑制肿瘤生长并促进T细胞浸润。此外，靶向犬ITPRIPL1的抗体在宠物临床治疗中对自然发生的肿瘤显示出显著的治疗效果。

这些发现揭示了CD3L1（ITPRIPL1）通过CD3ε抑制T细胞活化的机制，表明了CD3L1有望成为多种类型的癌症治疗新靶点。研究团队提出，靶向CD3L1可能是高表达CD3L1的癌症患者的有益临床选择。

该论文此前已于2022年3月在预印本平台bioRxiv上线。

许杰研究员于2020年创立了柏全生物，致力于肿瘤治疗新靶点发现和药物研发，主要聚焦于对PD-1/PD-L1抑制剂无反应的肿瘤，目前已完成超1.5亿元人民币融资。基于该Cell论文中的发现而开发的CD3L1抗体， 已获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究 （IND） 许可，目前正处于I期临床试验阶段 。以CD3L1为靶点的firtst in class的免疫检查点抑制剂的开发，也体现了我国科学家的原始创新能力。

柏全生物研发管线

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00310-6