作为应对伊朗4月13日导弹和无人机袭击的努力，以色列国防军部署了大量战斗机和地面防空系统，以拦截来袭目标。这次袭击是伊朗革命卫队在"真实承诺"行动下发起的，涉及100多架一次性使用的"神风特攻队"无人机和几十枚巡航导弹。
这次袭击是是对以色列4月1日空袭伊朗在叙利亚的外交大楼的回应，这次空袭造成伊朗革命卫队精锐圣城军准将穆罕默德·礼萨·扎赫迪和其他10名伊朗军官死亡，其中包括几名长期服役的外交官和扎赫迪将军的副手哈吉·拉希米将军。伊朗消息来源称，袭击成功地对以色列军事设施造成了重大破坏，而以色列和西方消息来源则称几乎没有造成任何破坏。
在伊朗发动袭击后，以色列国防军公布了一段录像，显示以色列空军F-35I战斗机在执行完拦截敌方目标的任务后返航，以色列国防部称赞该战斗机在执行防空任务时发挥了核心作用。这些战机还被部署到黎巴嫩南部，打击准军事组织真主党的军事设施。F-35I战机不仅能摧毁无人机，还能摧毁巡航导弹。
2023年11月2日公布的录像显示，F-35I战机拦截了也门安苏拉联军对以色列目标发射的巡航导弹。以色列空军虽然只有两个F-35I中队，但却是世界上唯一使用隐形战斗机对不设防的地面目标进行基本轰炸以外的作战行动的军种，也是唯一使用隐形战斗机进行空对空作战的军种。在2021年的另一次行动中，一架F-35I战斗机被用来击落据称来自伊朗的向加沙地带运送物资的运输无人机。
预计F-35战斗机将在导弹防御工作中发挥越来越大的作用，作为机载传感器提示地面防空系统，并最终整合反弹道导弹，使其能够攻击范围更广的目标。由于F-35仍有许多性能缺陷，这些问题已被大量报道，并经常迫使其停飞。以色列就在2022年12月停飞了F-35I。
F-35的许多高强度作战能力，如远程空对空作战能力，也仍需改进，目前该机仅使用过AIM-9X空空导弹。虽然F-35是美国空军中可用率最低的机型之一，但以色列F-35机队却一直保持着异常高的战备率。自2023年10月以色列与加沙哈马斯民兵组织爆发公开敌对行动以来，来自“全球多国战斗机项目”的备件优先满足了以色列的需求，这是促成这一局面的关键因素。
以色列国防部在2023年7月初确认了扩充F-35I战斗机机队的计划，根据一份价值30亿美元的合同，计划订购25架战斗机。然而，以色列的国防预算预计将进一步紧缩，这不仅是因为长达六个月的战争造成了经济萎缩，还因为最近发生的伊朗袭击。
据以色列消息来源称，仅仅几个小时的密集防空就花费13.3亿美元，而大力支持以色列防御的美国也花费了相当大的金额。因此，防御打击的费用不仅远远高于伊朗发动打击所需的费用，也接近了购买F-35I战斗机的费用。
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