撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
二甲双胍（Metformin）通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖作用，是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一，全世界有上亿人在服用二甲双胍。
作为一个老药，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，研究热度也是日益高涨，而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知，并持续给人们带来一个又一个的惊喜。近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。而在2023年8月，Nature发表的一项研究显示 ， 二甲双胍能够增强γδT细胞对癌细胞的杀伤能力【1】 ，为癌症免疫疗法指明了新方向。
近日，芬兰赫尔辛基大学的研究人员在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表了题为：Respiratory complex I regulates dendritic cell maturation in explant model of human tumor immune microenvironment 的研究论文。
该研究发现，二甲双胍可以激活人体的免疫细胞，这种效应在树突状细胞中尤其明显，二甲双胍促进了树突状细胞的新陈代谢，让它们变得更活跃，进而增强它们对癌细胞的免疫反应。 这一发现有助于开发基于二甲双胍联合作用和激活免疫系统机制的抗癌疗法。
该团队之前开发了一种方法来培养三维的人类患者来源的乳腺癌组织，这也被称为患者来源的外植体培养（PDEC），由于PDEC直接来自患者手术切除的组织，其中包含有活的肿瘤细胞和浸润到肿瘤组织中的免疫细胞。因此，这种方法既可以发现药物对肿瘤细胞的作用，也可以揭示药物对肿瘤组织中的免疫细胞的作用，从而在真实的人类肿瘤组织背景下研究治疗药物的作用机制。
之前的研究显示，在高表达致癌基因MYC的乳腺癌小鼠模型中，特别容易受到Venetoclax和二甲双胍联合治疗的影响 （venetoclax是一种Bcl-2抑制剂，被用于治疗白血病等癌症） 。此外，Venetoclax+二甲双胍（VeM）联合治疗，能够抑制小鼠肿瘤生长，进一步联合PD-1抑制剂，可诱导持续的治疗效果。 VeM联合治疗的抗癌效果提出了一个有趣的问题：二甲双胍仅通过促进癌细胞死亡发挥作用，还是以某种方式直接调节免疫反应？
在这项研究中，研究团队患者来源的外植体培养（PDEC）进一步探索了二甲双胍对人类乳腺癌组织样本的影响， PDEC提供了一种在离体条件下同时研究Venetoclax+二甲双胍对肿瘤细胞和肿瘤驻留免疫细胞影响的独特方法。
该研究首次发现，PDEC能够维持原发乳腺肿瘤的免疫组成和基线免疫活性。此外，该研究证明了PDEC中T细胞的溶细胞活性可以被直接的T细胞激活剂（抗CD3/CD28/CD2）所激活，但不能通过PD-1/PD-L1机制激活。正如之前在小鼠中观察到的那样，Venetoclax减少了PDEC中的肿瘤浸润淋巴细胞，二甲双胍无法抵消这种作用。
然而，该研究出人意料地发现，二甲双胍通过抑制呼吸链复合体I改变免疫细胞代谢来促进人类树突状细胞（DC） 成熟。二甲双胍诱导的树突状细胞成熟，可触发CD4 + T细胞增殖，这提示了抑制呼吸链复合体I或线粒体呼吸的其他成分，可作为增强癌症免疫治疗的潜在新策略。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06482-x
https://jitc.bmj.com/content/12/4/e008053
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