据估计40%的勃起功能障碍患者在目前可用的治疗方法上预后较差。本研究研究了一种新开发的单胺转运抑制剂IP2015是否能改善勃起功能。

基于此，2024年4月11日丹麦奥胡斯大学大学Ulf Simonsen研究团队在Br J Pharmacol杂志发表了“A novel reuptake inhibitor, IP2015, induces erection by increasing central dopamine and peripheral nitric oxide release”揭示了一种新型的再摄取抑制剂IP2015通过增加中枢多巴胺和外周血一氧化氮的释放来诱导勃起。

作者研究了IP2015对大鼠和糖尿病小鼠单胺摄取和结合、勃起功能的影响，以及对海绵体收缩力的影响。IP2015抑制了在细胞和大鼠脑突触体中表达的人单胺转运体对5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺的摄取。麻醉大鼠的海绵体内压力测量显示，IP2015的剂量依赖性地增加了自发性勃起的数量和持续时间。磷酸二酯酶5型抑制剂西地那非进一步增强了IP2015介导的海绵体内压力增加。IP2015也增加了2型糖尿病小鼠的勃起数量。直接海绵体内注射IP2015增加了阴茎压力，在海绵体中，IP2015诱导了浓度依赖性松弛。总之，IP2015通过一个涉及多巴胺再摄取抑制和直接NO介导的勃起组织松弛的中枢机制来刺激勃起功能。这种新的多模式作用机制可能为勃起功能障碍提供一种新的治疗方法。

图一 IP2015抑制多巴胺摄取并与DAT结合

IP2015（NS18313）具有香豆素结构，作者检测了大鼠和人类单胺转运体的活性，以评估IP2015的体外摄取谱。结果显示，DAT和SERT的抑制作用呈浓度依赖性，其次是NAT。在分别由大脑皮质、海马和纹状体制备的大鼠突触体中，[3 H]5-HT和[3H]去甲肾上腺素的摄取比低纳摩尔效力抑制，多巴胺的摄取比效力低10倍。IP2015抑制了5-HT和去甲肾上腺素对SERT和NET的体外摄取。然而，IP2015在体内与DAT的结合比SERT和NET的体外效果强10倍。微透析研究显示，IP2015增加了皮质和纹状体中的多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT，这表明IP2015在体内是一种单胺再摄取抑制剂。最后，作者评估了IP2015对小鼠自发运动活动的影响，口服和皮下给药IP2015均能明显增加运动行为。

图二 IP2015通过一种涉及中枢多巴胺D2受体的机制，增加大鼠的海绵体内压力并诱导勃起

为了研究IP2015诱导的勃起反应的多巴胺受体亚型，作者给予多巴胺D1样受体拮抗剂SCH23390，但没有改变IP2015的影响。给予多巴胺D2受体样拮抗剂氯氮平（1mg·kg-1）显著降低了频率和幅度，而对IP2015诱导的勃起反应持续时间没有影响。另一种D2受体拮抗剂-舒必利显著抑制了自发性勃起的频率，而其幅度和持续时间没有改变。通过切断海绵状神经介导的机械去神经支配降低了IP2015给药后自发性勃起的幅度和持续时间。然而，五分之三的大鼠中仍然存在一些反应。这些发现表明，IP2015抑制DAT，随后激活中枢多巴胺D2受体导致勃起反应。

图三 IP2015的松弛作用是由D1和D2样受体介导的

IP2015浓度依赖性地诱导了海绵体的舒张。与NO合酶抑制剂L-NOARG孵育，可消除IP2015的弛缓作用，而西地那非预处理可增强对IP2015的弛缓作用。与胍乙啶孵育并不能调节IP2015的弛缓。IP2015的弛缓在多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390的存在下，IP2015会转化为小的收缩。这些发现表明，内皮型多巴胺D1样受体和随后的NO释放参与了IP2015诱导的海绵体松弛。在大鼠阴部动脉中，IP2015诱导了浓度依赖性的松弛。多巴胺受体拮抗剂SCH23390和氯氮平均可降低IP2015的弛缓作用，并在SCH23390氯氮平存在时被消除。在L-NOARG和消炎痛存在时，大鼠阴部动脉的IP2015舒张被抑制。这些结果表明，多巴胺D1和D2样受体都参与了IP2015的松弛，而NO介导了阴部动脉中的这些松弛。

总结

作者的研究结果表明，IP2015通过抑制多巴胺再摄取，然后刺激中枢多巴胺D2样受体和多巴胺D1样受体来刺激勃起功能。这种独特的多模式机制和作用位点可以在临床上转化为启动勃起或支持具有外周作用机制的药物在勃起功能障碍患者中的作用。

文章来源：DOI: 10.1111/bph.16362

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