编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。
2024年3月，美国伊利诺伊大学药学院的Fitzsimmons WE在《Transplantation》期刊上发表了“肾移植术后急性排斥反应—一个不能预测移植物存活治疗效果的终点指标”。文章对肾移植中批准的免疫抑制剂进行了有针对性的文献检索和审查，最终纳入了19项符合标准的临床研究。结果显示，在经活检证实的急性排斥反应（BPAR）有统计学差异的情况下，只有3项临床研究（BENEFIT、Elite Symphony和欧洲MMF III期）的移植物长期结局有显著性差异，且没有直接相关性，提示BPAR不能预测移植肾长期存活的治疗效果。
前言
自1995年吗替麦考酚酯（MMF）被批准用于肾移植开始，免疫抑制剂开发的主要治疗终点一直是“治疗失败”或“疗效失败”，其定义为经活检证实的急性排斥反应（BPARs）、移植物丢失、死亡或随访丢失（LTFU）的复合主要终点，这一终点在很大程度上是由移植术后前12个月的BPAR发生率驱动的。开发用于肾移植的新型免疫抑制剂应旨在保持有临床意义的低排斥反应发生率并改善长期移植物衰竭。由于进行长期临床试验比较难，可以考虑应用长期移植物衰竭的替代生物标志物。尽管BPAR或T细胞介导的排斥反应已被证实与移植物丢失的风险有关，但尚不清楚是否有足够的证据表明这一终点可以预测免疫抑制剂对移植物存活的治疗效果。
研究方法
检索从1983年环孢素被批准到2023年，评价肾移植患者使用免疫抑制剂的文献，这些临床试验需同时符合以下标准：（1）前瞻性随机对照临床研究；（2）BPAR统计学具有显著性差异；（3）移植后进行至少3年的移植物存活/丢失随访。
研究结果
最终纳入了19项符合标准的临床研究。在BPAR有统计学差异的情况下，只有3项研究（BENEFIT研究、Elite Symphony研究和欧洲MMF III期研究）的移植物长期结局有显著差异（表1）。
在BENEFIT研究中，最终纳入447例肾移植受者被随机分配到3组：高剂量贝拉西普（MI Bela）组、低剂量贝拉西普（LI Bela）组、环孢素（CYA）组。结局指标比较了12个月的移植物存活率、肾功能和急性排斥反应发生率的复合终点以及随访1，3，5，7年的移植物存活率和患者存活率。与CYA相比，尽管LI Bela组1年内的急性排斥反应发生率高，但LI Bela组在7年时的总移植物存活率（除外移植物丢失和受者死亡）也高。相反，Elite Symphony研究，患者按同等比例随机分为四个治疗组：标准剂量CYA+吗替麦考酚酯（MMF），低剂量CYA+MMF+达利珠单抗，低剂量他克莫司（Tac）+MMF+达利珠单抗，小剂量西罗莫司（Sir）+MMF+达利珠单抗。共有958名患者参与了3年的随访，主要疗效指标是肾功能和急性排斥反应、移植物丢失和患者死亡的占比。研究显示与Tac相比，Sir组的1年内的BPAR显著增加，相应的Sir组移植物的3年存活率较低。在欧洲MMF Ⅲ期临床研究中，491名肾移植受者入选，其中MMF 2 g/d组165例，MMF 3 g/d组160例，安慰剂组166例。主要疗效指标是6个月内BPAR发生率或治疗失败率，次要疗效指标是未经活检证实的排斥反应发生率、肾功能和移植物丢失。结果显示安慰剂组的6个月内BPAR发生率明显高于MMF组，相应的安慰剂组3年的死亡删失的移植物存活率较低，但移植物总存活率没有显著性差异。其余16项研究显示，尽管BPAR存在显著差异，但移植物存活率没有显著性差异。
本综述的临床研究结果显示，BPAR不能预测对移植物长期存活的治疗效果。其原因可能是多方面的。这取决于（1）排斥反应类型（TCMR vs AMR）；（2）TCMR分级；（3）排斥反应的成功治疗；（4）免疫抑制对死亡率的影响（感染、癌症、心血管和代谢）；（5）移植物丢失的竞争风险（如肾毒性、BK肾病）；及（6）长期免疫抑制方案的耐受性和依从性。急性排斥反应导致的移植物丢失是移植物丢失的多种原因之一，但可能不是主要原因。
局限性
本文的局限性在于，许多研究都没有发现移植物存活率的差异。此外，可能还有其他符合这些标准的试验未纳入到本次研究。虽然更长的随访时间可能会出现显著性差异，但有2项进行了3年的随访的研究，出现了显著性差异，显示BPAR较低组有优势。随访4-10年的10项研究中有9项没有显著性差异。BENFIT试验在7年总移植物存活率方面，显示BPAR率较高的LI Bela组具有显著优势。
应对策略
研究者指出，为了推动该领域的发展并促进对肾移植免疫抑制剂开发的兴趣，目前至少有两种选择：
1.不要把重点放在旨在改善长期移植失败的BPAR预防上，而是把排斥反应作为新药开发的（共同）主要临床终点。美国食品药品监督管理局将临床结果评估定义为患者“感觉、功能或生存”的测量或反映。在这种情况下，BPAR可能被归类为与治疗干预相关的“临床医生报告的结果”，如糖皮质激素滴注或兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白治疗。如果治疗BPAR及其相关疾病、费用和不便的临床干预是关键方面，那么将BPAR的观点扩展到Banff≥1A级以外。然而，这种方法需要权衡安全性，因为疗效的提高可能与免疫抑制相关的毒性（如感染和癌症）相结合。
2.另一种方法可能不仅依赖BPAR作为移植物长期预后的预测指标，而是考虑移植物衰竭原因的异质性。可以开发和验证基于移植物损伤机制（如排斥反应类型、BK肾病、肾毒性）的定量指标。2022年12月，欧洲药品管理局将iBOX确定为肾移植受者移植物丢失的次要终点预测指标，用于临床试验，以支持对新型免疫抑制治疗应用的评估。iBOX作为移植物丢失的预测能力优于BPAR（iBOX和BPAR的C统计量分别为0.81和0.64）。
小结
在器官移植领域，随着新的评价结局终点的出现，我们有望看到更多创新疗法的出现，以满足移植受者未满足的需求。然而，在追求这些新终点时，应注意避免将这些终点达到高于传统BPAR终点标准，以免阻碍其实际应用。BPAR无法预测移植物存活治疗效果。应继续推进评估新疗法的疗效和安全性的客观指标，认真评估免疫抑制剂毒性和长期耐受性的影响。
参考文献：Fitzsimmons WE, Naesens M. Acute rejection after kidney transplant-An endpoint not predictive of treatment effect on graft survival. Transplantation. 2024;108(3): 593-597.
译者简介
郭明星，北京友谊医院药剂科，硕士，主管药师，肾移植专业临床药师。研究方向：肾移植用药、药物警戒，发表中英文论文10余篇。
审稿专家
崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕导。研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。发表论文180余篇，SCI 27篇。
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（来源：药学瞭望）
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