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前列腺癌新型靶点研究速递。
泌尿系统肿瘤是全球常见的恶性肿瘤之一，我国泌尿系统肿瘤诊疗情况也不容乐观，其中前列腺癌位于我国男性泌尿系统恶性肿瘤首位。随着近年来治疗方案的不断探索更新，前列腺癌的治疗理念也愈发朝着精准、规范及个体化方向发展。多种创新药物的上市对于推动学科发展、改变诊疗策略、改善患者生存等均具有积极影响。
2024年4月5日至8日（当地时间），第39届欧洲泌尿外科协会（EAU）年会在法国巴黎成功举行，期间大会公布了多种创新药物的研究进展。值此契机，医学界肿瘤频道诚邀华中科技大学同济医学院附属协和医院章小平教授结合本次大会的精彩内容和前列腺癌精准靶向治疗进展，发表个人学术观点。
前列腺癌领域亟需开发新治疗靶点，
PARP、PSMA、STEAP1前景广阔
雄激素剥夺疗法（ADT）不仅是晚期转移性前列腺癌患者的主要全身性基础治疗，也是各种新型联合治疗方案的基础。转移性前列腺癌最初对ADT有显著反应，但几乎所有患者都会发展为不可治愈的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC患者在临床表现、疾病进程、结局和遗传基础上具有显著的异质性，预后较差，目前仍缺乏较好的治疗手段。
近年来，随着对前列腺癌细胞研究的不断深入，人们发现，前列腺癌中有多种相关抗原对前列腺癌的发生发展及预后产生影响。章小平教授指出，例如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）。
PARP是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP抑制剂可以治疗前列腺癌的基本原理是基于前列腺癌中发现的高频率基因突变以及独特的合成致死机制。
PSMA是一种表达于前列腺上皮细胞表面的2型整体跨膜蛋白，其特异性表达于前列腺癌细胞，在正常前列腺组织和其他组织细胞很少表达，是前列腺癌分子成像和靶向治疗的理想靶点。
STEAP1是一种主要表达于前列腺组织细胞的膜蛋白，参与许多生物过程，包括细胞凋亡和增殖、氧化应激及胞内外分子运输。STEAP1在正常组织中低表达或不表达，它表达在超过80%的前列腺癌细胞中，包括骨和淋巴结转移的患者。
前列腺癌精准靶向研发步入快车道，
带来治疗新希望
随着全球精准治疗风暴迅猛袭来，前列腺癌虽起步较晚，但也迎来了自己的精准治疗时代。2021年，国内首个PARP抑制剂奥拉帕利获批用于BRCA突变的mCRPC患者，总生存期长达20.1个月[1]，成为前列腺癌精准治疗的里程碑。2024年4月6日，EAU更新前列腺癌指南，将奥拉帕利+阿比特龙作为携带HRR或BRCA突变mCRPC患者的一线治疗推荐[2]。
该推荐是基于PROpel研究显示的疗效和安全性，PROpel研究是首个在mCRPC一线人群中探索PARP抑制剂+新型内分泌药物（NHA）疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，阿比特龙+奥拉帕利联合治疗较安慰剂+阿比特龙，显著延长放射学无进展生存期（rPFS）至24.8个月，疾病影像学进展或死亡风险降低幅度达34%（HR=0.66，P＜0.001）。尽管总生存期（OS）数据尚不成熟，但联合治疗组也展现出获益趋势，中位OS延长至42.1个月，降低死亡风险19%（HR=0.81，P=0.0544）[3]。
此外，前列腺癌其他靶点的研究也在如火如荼地开展当中。例如，靶向PSMA的免疫疗法已进入临床，有望为mCRPC患者提供新的用药选择。章小平教授结合大会上2项相关的研究进展，第一项前瞻性研究评估了177Lu-(S)-Ibu-DAB-PSMA在mCRPC患者中的生物分布、剂量学、总体安全性和有效性。该研究纳入15例患者，这些患者基线PSMA-PET阳性，既往接受过全身治疗，入组后接受177Lu-(S)-Ibu-DAB-PSMA治疗。结果显示，中位OS为13.0个月，4例患者随访18-22个月后仍存活，33%的患者表现出PSA显著降低（幅度≥50%）。与177LuPsMA-617相比，177Lu-(S)-Ibu-DAB-PSMA显示出更高的肿瘤吸收剂量，并在mCRPC患者中显示出安全性和有效性[4]。
177 Lu-DOTA-rosopatamab（TLX591）是一种有潜力的靶向PSMA放射性免疫疗法，在一项国际多中心、随机、开放标签、前瞻性III期ProstACT GLOBAL研究的前期数据中，TLX591在PSMA阳性mCRPC患者中显示出良好的疗效和安全性，28例疗效可评估患者中，PSA降低患者比例为64%，PSA降低30%/PSA降低50%患者比例分别为：27%/18%；安全性相关数据中出现频率较高的血液学事件多为轻度或可逆的。目前该项Ⅲ期研究正在开展中，更多数据有待进一步披露[5]。
多靶点、更精准：前列腺癌治疗未来可期
以PSMA为靶点的核素疗法是近年来前列腺癌领域最耀眼的明星疗法，新的药物不断涌现引起了学界广泛的讨论。可以说，前列腺癌治疗靶点的探索是前列腺癌研究领域永不过时的话题。
章小平教授展望道，内分泌治疗是前列腺癌的传统治疗方式，其在前列腺癌的早期和晚期治疗中均占据重要地位。以奥拉帕利、尼拉帕利为代表的PARP抑制剂为前列腺癌精准治疗带来了重大突破，将前列腺癌药物治疗从内分泌时代引领至靶向时代。此外，核素治疗、免疫治疗等不同作用机制的创新治疗方法在前列腺癌的治疗中也大放异彩。在未来，期待更多新的治疗靶点的药物应用于临床，推动前列腺癌治疗开启新的篇章。
专家简介
章小平 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院
医学博士、二级教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科主任
华中科技大学同济医学院泌尿外科研究所所长
《临床泌尿外科杂志》主编
2022吴阶平泌尿外科医学奖获得者
2023国家突出贡献中青年专家
中国医师协会泌尿外科分会常务委员
中华医学会泌尿外科分会全国委员
中国抗癌协会男泌尿生殖系肿瘤专业委员会全国委员
中国医师协会湖北省医师分会主任委员
中华医学会湖北省泌尿外科分会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组全国委员
中华医学会泌尿外科分会机器人手术学组全国委员
国家科技部重点研发计划首席科学家
国家自然科学基金委重大科研仪器研制项目首席科学家
膀胱癌诊疗指南编写组副组长
参考文献：
[1]de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102.
[2]P. Cornford, et al. EAU- EANM- ESTRO- ESUR- ISUP- SIOG- Guidelines- on- Prostate-Cancer-2024.
[3]Noel W. Clarke, et al. 2023 ASCO-GU LBA 16.
[4]Clinical translation of the albumin-binding radioligand 177Lu- (S)- Ibu- DAB-PSMA in patients with mCRPC: Enhancing clinical efficacy of PSMA-targeted RLT. 2024EAU A054.
[5]ProstACT GLOBAL: A phase 3 study best standard of care with and without 177Lu-DOTA-rosopatamab (TLx591) for patients with PSMA expressing metastatic casprostate cancer progressing despite prior treatment with a novel androgen axis drug. 2024EAU P307.
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