由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2024 CSCO指南会于4月26-27日在济南召开。该会议旨在积极推动我国临床肿瘤学事业的发展、提高临床肿瘤医师的临床与科研水平，进一步促进CSCO诊疗指南的制定和推广。在神经内分泌瘤专场论坛上，四川大学华西医院曹丹教授对2024 CSCO 神经内分泌瘤指南更新要点进行解读。医脉通整理如下
转移性神经内分泌瘤的全身治疗
新增 I 级推荐
PRRT治疗转移性肺外NETs(1A类)
ENTTER-2研究是一项开放标签、多中心、随机对照的Ⅲ期试验，旨在评估 [177Lu]Lu-DOTA-TATE（以下简称177Lu-DOTATATE）在G2和G3级晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者一线治疗中的疗效及安全性。结果显示：177Lu-DOTATATE组和对照组的中位无进展生存期（PFS）分别为22.8个月（95%CI：19.4-NE）和8.5个月（95%CI：7.7-13.8），差异存在统计学意义（分层HR=0.276，95%CI：0.182-0.418；p＜0.0001）。两组的客观缓解率（ORR）分别为43.0%和9.3%（分层HR=7.81，95%CI：3.32-18.4；p＜0.0001），177Lu-DOTATATE组的ORR显著较高，83%接受治疗的患者在初步分析时，肿瘤具有一定程度的缩小。
新增 II 级推荐
替莫唑胺+替吉奥治疗转移性pNETs（2A)
卡博替尼治疗转移性NETs （1A）
STEM研究是一项在国内进行的随机、开放标签、多中心II期试验。旨在对比替吉奥+替莫唑胺与替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺治疗进展期或晚期胰腺、或非胰腺神经内分泌肿瘤的疗效与安全性。结果显示：中位随访时间为12.1个月，三药组和双药组的ORR分别为26.1%（95%CI 17.2-37.5）和25.4%（95%CI 16.7-36.6）；比值比（RR）：1.03[95%CI 0.48-2.22]；P＝0.9381）。在O-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）患者中存在差异，MGMT0/1+与MGMT2+/3+ORR分别为35.6%（24.3-49.3），8.0%（2.2-25.0）。亚组PFS数据显示，双药组与三药组分别在ITT人群（mPFS 11.5 VS 12.9个月）、晚期胰腺（mPFS 未达到[NC] VS 16.2个月）和非胰腺（mPFS 7.4 VS 6.8个月）NET亚组中的PFS相当，在MGMT患者（mPFS 5.4 VS 19.1个月）中存在差异。三药组最常见的3-4级治疗相关不良事件为疲劳（2/68，3%），双药组为血小板减少症和腹泻（均为1/71，2%）。两组均未出现与治疗相关的死亡。
CABINET研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期临床试验，旨在评估卡博替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤的疗效。结果显示：在非胰腺神经内分泌肿瘤组随访13.9个月时，接受卡博替尼治疗的患者（129例）的平均PFS为8.3个月，而接受安慰剂治疗的患者（68例）的平均PFS为3.2个月。胰腺神经内分泌肿瘤组在平均随访16.7个月时，接受卡博替尼治疗的患者（62例）的平均PFS为11.4个月，而接受安慰剂治疗的患者（31例）的平均PFS为3个月。次要终点方面，非胰腺神经内分泌肿瘤组中接受卡博替尼与安慰剂治疗的患者的平均OS分别为21.9个月VS 22.4个月；胰腺神经内分泌肿瘤组中接受卡博替尼与安慰剂治疗的患者的平均OS分别为43.5个月VS 31个月。数据表明卡博替尼可显著改善患者的生存。
新增 III 级推荐
领域肽受体放射性核素治疗（PRRT）转移性肺或胸腺NETs（3类）
其他TKI类药物治疗NETs（3类）
Belzutifan治疗VHL综合征（3类）
一项单臂II期回顾性研究中包括610 例患者接受累积剂量至少为 100 mCi （3.7 GBq）177Lu-DOTATATE治疗。在443例荷兰患者的亚组中，2013年之前接受了至少600 mCi（22.2 GBq）177Lu DOTATE的累积剂量治疗，并进行了进一步的疗效和生存率分析。结果显示：总患者组的ORR为39%，43%的患者病情稳定。所有NET患者的PFS和OS分别为29个月[95%CI，26-33]和63个月（95%CI，55-72）。在支气管NET和前肠NET，ORR分别为30%和42%。
其他TKI类药物治疗NETs的推荐依据如下表所示。
LITESPARK-004研究是一项多中心、开放标签、II期研究，目的为评估belzutifan在VHL相关肾细胞癌（RCC）和其他肿瘤患者中的疗效与完全性数据。结果显示：在66例胰腺病灶患者中，ORR为84%，其中17例完全缓解（CR），34例部分缓解（PR）；在22例pNETs患者中，ORR为91%，其中7例CR，13例PR。大多数患者的缓解持续至少36个月，且安全性良好。
转移性神经内分泌癌的治疗
新增一线治疗
修正I级推荐证据等级（将“依托泊苷+顺铂或卡铂”一线治疗的证据等级由3类修正为1A类，将“伊立替康+顺铂”一线治疗的证据等级由3类修正为2A类）
nab-Paclitaxel+卡铂治疗转移性NEC(III级推荐)
依托泊苷单药口服治疗转移性NEC(III级推荐)
临床研究
相关调整主要参照2023ENETS 指南中消化系统神经内分泌癌（NEC）一线化疗推荐，如下表。同时两项亚洲随机试验比较了依托泊苷+顺铂与伊立替康+顺铂在转移性消化道NEC(主要是上消化道)中的疗效，结果显示RR(40%-50%) 、PFS(5-6个月)、OS(10-12个月)没有统计学差异。
NABNEC研究是一项随机、非对比性、Ⅱ期研究，旨在评估白蛋白紫杉醇在进展期和/或转移性不可切除G3 GI-NENs中的活性。其结果显示，对照组（卡铂+依托泊苷）和试验组（卡铂+白蛋白紫杉醇）ORR分别为42%和53%，24个月的PFS分别为25%和17%，表明卡铂联合白蛋白紫杉醇治疗G3 GI-NENs具有活性，有待在Ⅲ期研究中进一步评估。
新增二线治疗
CAPOX方案治疗转移性NEC（II级推荐）
PD-1/PD-L1+/-CTLA4单抗治疗转移性NEC (II级推荐)
nal-IRI/5-FU/亚叶酸钙方案治疗转移性NEC (III级推荐)
临床研究
一项研究为含奥沙利铂/氟尿嘧啶化疗联合贝伐单抗治疗晚期神经内分泌肿瘤的II期试验分析，旨在确定贝伐珠单抗 （B） 联合 FOLFOX 或 CAPOX 在晚期神经内分泌肿瘤 （NET） 中的安全性和有效性。
结果显示，包括76例患者（FOLFOX/B，n=36；CAPOX/B，n=40）在内，在FOLFOX/B中，类癌在12个周期的RR为13.6%，中位PFS 19.3个月；p-NET在12个周期的RR为41.7%，中位PFS 21个月；低分化神经内分泌癌RR为50%；合并RR为25%，中位PFS为21个月（1年PFS为68%）。在CAPOX/B中，RR为18%，中位PFS为16.7个月（1年PFS为65%），治疗效果明确。
在对PD-1/PD-L1+/-CTLA4单抗治疗转移性NEC (II级推荐)的更新推荐中，有多项证据涌现，包括GI-087&Moffitt-19207、PDR001、AVENEC、phase 1b、 DART、DUNE、phase 1、NIPINEC等研究。
NET-02研究是一项对比脂质体伊立替康(nal-IRI)联合5-FU/亚叶酸钙和多西他赛作为进行性EP-NEC患者二线治疗多中心、随机、II期试验。结果显示：nal-IRI联合5-FU/亚叶酸钙组6个月PFS率为29.6%，多西他赛组未达到。次要终点ORR分别为11.1%（95%CI：2.4-29.2）和10.3%（95%CI：2.2-27.4%）；PFS分别为3个月（95%CI：2-6）和2个月（95%CI：2-2）；OS分别为6 个月 （95%CI：3-10） 和 6 个月 （95%CI：3-9）
编辑：Yayoi
审校：Ryland/Faline
排版：Ryland
执行：Ryland
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