邵峰团队细胞焦亡获新进展；施一公团队剪接体再创突破 | 三句话读懂一篇 CNS|免疫|剪接体|复合物|施一公|焦亡|物理学家|特种部队|科学家|细胞|蛋白|邵峰(医学家)|靶向化疗药物

来源：丁香学术

转眼已是人间四月芳菲尽的美好时光，科研人们是否已完成了小小目标？

本周学术君继续带来CNS科研进展，助力大家勇攀科研高峰！

1. Nature | 刷新数十年的认知！没有基因突变也会发生癌症

每年全球无数人因罹患癌症失去宝贵的生命，探究正常细胞失去生长控制、异常增殖成为癌细胞的真正原因一直是科学家们孜孜不倦的目标。以往研究显示，抑癌基因或原癌基因的 DNA 序列产生变异会驱使细胞癌变。研究团队首次证明基因突变并不是癌症发病的必要条件，仅仅表观遗传上的变异也足以导致细胞癌变，发现在没有驱动基因突变的情况下，能够改变基因活性的一类表观遗传因子 Polycomb 蛋白的可逆损耗可以诱发癌症。表明肿瘤能通过表观遗传失调出现，导致细胞命运改变的遗传。该研究刷新了持续数十年、癌症主要是基因疾病的理论，为攻克癌症开辟了新的治疗途径！

来源：Nature

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07328-w

2. Science | 邵峰院士团队细胞焦亡领域取得新进展

细胞焦亡是一种由 gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的程序性细胞死亡，在机体抵御病原感染、清除变异或有害细胞等过程中发挥重要作用。GSDM 作为明星蛋白一直受到广泛的关注与重视。研究团队聚焦于多细胞生物丝盘虫（Trichoplax adhaerens）和丝状真菌粗糙脉孢菌（Neurospora crassa），揭示了低等真核生物中两类只含有膜打孔结构域的 GSDM 蛋白，通过非蛋白酶切割，利用氧化还原调控或配对的分子间相互作用的新颖方式激活膜打孔活性，执行细胞死亡的功能的分子机制。该研究打破了 GSDM 蛋白需要蛋白酶切割打开自抑制、激活膜打孔活性的传统认识，为助力细胞焦亡相关的基础和转化研究打下了理论基础！

来源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm9190

3.Cell Research | 施一公及其弟子团队再取剪接体新成果

RNA 剪接是真核生物基因表达调控的重要环节之一，施一公团队曾在酵母中一共解析了 9 个不同状态的剪接体高分辨的三维结构，在全世界首次将剪接体介导 RNA 剪接的过程串联起来。为深入探索完全组装的外显子定义的剪接体结构，研究团队首次报告了人类外显子定义剪接体的高分辨率冷冻电镜（cryo-EM）结构，这些结构包括四个连续状态：两个前 B 复合物（成熟和晚期）和两个 B 复合物（早期和成熟），发现晚期外显子定义前 B 复合物挑战了前 B 状态的定义，其中外显子定义状态的两个 B 复合物的结构揭示了剪接体在前催化阶段的成熟过程。该研究提供了经典剪接、反向剪接和外显子跳跃的见解，填补了剪接体领域的一大空白！

来源：Cell Research

https://doi.org/10.1038/s41422-024-00949-w

4. Cell | 小鼠体内生成大鼠前脑组织

在一种物种中生成另一种物种的大脑组织能够助力研究大脑的发育和功能，同时在缓解全球器官供应短缺问题上具有潜在价值。然而，目前尚未有可以支持异种前脑囊胚互补的基因。研究团队开发了一种名为 C-CRISPR based Blastocyst Complementation（CCBC）的囊胚互补技术，利用该技术在小鼠胚胎上筛选出支持前脑囊胚互补的基因 Hesx1，并成功在小鼠体内生成了功能性大鼠胚胎干细胞来源的前脑组织，展示了来源于小鼠胚胎干细胞和大鼠胚胎干细胞的神经元能在小鼠前脑中功能性地整合。该研究为深入聚焦器官再生和大脑功能开辟了新的途径，拓宽了异种器官生成的研究和应用。

来源：Cell

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.017

5. Science | 重磅！维生素 D 既能调节肠道菌群，又能抗癌免疫

维生素 D 作为一种常见的营养物质，在胰岛素分泌、葡萄糖代谢、维持骨骼和肌肉骨骼健康以及抵御感染和癌症有一定的作用。研究团队发现维生素 D 作用于肠道上皮细胞，促进脆弱拟杆菌的生长，从而增加了脆弱拟杆菌的细菌的数量，导致小鼠对癌症具有更好的免疫力，减缓肿瘤的生长。对丹麦 150 万人的数据集分析发现，较低的维生素 D 水平与较高的癌症风险相关，维生素 D 水平较高的人更有可能对基于免疫的癌症治疗产生良好反应。该研究提示维生素 D 或是新的抗癌利器，为治疗和预防癌症提供了新视角。

来源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh7954

6. Cell | 癌症患者的福音！这个新靶点能够治疗多种实体瘤

免疫检查点阻断（ICB）作为一种革命性的肿瘤免疫疗法，给癌症患者带来了生存的希望。然而，限于 I 型主要组织相容性复合物（MHC-I）缺失，引起肿瘤免疫治疗难度增加的机制，ICB 治疗仅能够使少数癌症患者受益。研究团队发现了一个全新的免疫检查点、免疫球蛋白超家族中 EWI 亚家族成员---IGSF8，其过表达与许多肿瘤细胞的低抗原呈递、低免疫浸润和较差的临床预后相关。IGSF8 通过与人类 NK 细胞上的 KIR3DL2 受体相互作用而抑制 NK 细胞功能，单独使用抗 IGSF8 抗体或将其与抗 PD-1 抗体联合使用，均可抑制肿瘤生长。该研究提供了一个抑制肿瘤免疫逃逸的新靶点，为癌症治疗提供了新思路。

来源：Cell

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.039

7. Nature | 封面文章！应用大脑类器官开发遗传病新药

Timothy 综合征（TS）是一种严重的罕见遗传病，死亡率非常高，不仅影响多个器官系统，而且还是自闭症谱系障碍 (ASD) 和癫痫症中最具致病性的遗传病因之一。研究团队从 3 名携带导致 Timothy 综合征的突变基因的人身上提取了干细胞，培养了大约 250 天，将其处理转变成包含大脑皮层中发现的每种神经元的大脑类器官，并将注入大鼠的大脑。发现将反义寡核苷酸（ASO）鞘内注射到移植有 TS 皮层类脑的大鼠体内，可以有效降低 exon 8A，纠正 TS 去极化诱导的钙信号缺陷。该研究是应用类脑和类脑移植进行神经系统药物研发的首创研究，为相关疾病的药物开发带来新希望。