作者 | 刘岚宁
单位 | 郑州市第一人民医院 检验科
前 言
再生障碍性贫⾎（aplastic anemia，AA，再障）是⼀种造血衰竭性疾病，其临床表现与全血细胞减少程度相关，主要为贫血、出血、感染。血常规检查是诊断再障的重要依据之一，再障患者多为正细胞性贫血，典型的血常规表现为“三低一高”，即白细胞、红细胞、血小板减低而淋巴细胞比例增高。
在再障的诊断和分型中，网织红细胞计数也是一项重要的检查项目，再障患者的网织红细胞计数通常低于正常值，是反映骨髓造血功能低下的一个指标。以下通过一个病例简述网织红细胞计数在再障诊断中的是是非非。
案例经过
患者，男，32岁，1周前无明显诱因出现牙龈出血，2天前症状加重，伴有鼻出血，双下肢大片瘀斑，紫癜。出现发热，伴咳嗽、咳痰、鼻塞及头晕、乏力，在当地医院就诊，血常规提示三系减少，血小板数值9×109/L，出血倾向明显，为求进一步治疗，急诊以“全血细胞减少” 收入院。
入院查体：全身皮肤可见散在瘀点、瘀斑。辅助检查：患者脂肪肝，自身免疫病筛查及PNH克隆检查未见异常。入院血常规显示（图1）：WBC 3.15×109/L，RBC 2.57×1012/L，HGB 95g/L，PLT 26×109/L，RET 0.087×1012/L。
图1 血常规结果报告单
外周血细胞形态分析（图2A、B）：淋巴细胞64%中性分叶核粒细胞29%单核细胞6%嗜酸性分叶核粒细胞1%，白细胞形态未见明显异常，偶见有核红细胞；成熟红细胞大小明显不一，可见大红细胞，色素充盈可；血小板少见。
骨髓细胞形态学检查（图2C、D）：骨髓粒、红两系增生重度减低，淋巴比值增高，形态未见明显异常；未见巨核细胞；造血岛主要由空纤维网架构成，中性粒细胞碱酶阳性率及积分值明显增高。建议结合骨髓活检及临床综合判断，必要时换部位穿刺。
注：A为外周血瑞吉氏染色，10×100倍，白细胞数量较少，成熟红细胞大小不一，偶见嗜多色红细胞；
B为外周血新亚甲蓝染色，10×100倍，观察并复核网织红细胞数量；
C为骨髓涂片瑞吉氏染色，10×10倍，C图右上方是黑色小方框区域放大后的视野，显示造血岛主要为空纤维网架结构；
D图为骨髓涂片中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）染色，10×100倍，NAP阳性率及积分值均明显增高。
图2 外周血及骨髓细胞形态
其他检查：
贫血四项（图3）：铁蛋白1106 ng/mL，叶酸6.25 ng/mL，维生素B12 279.7 pg/mL，EPO＞770 mIU/mL。
图3 贫血四项检查结果
生化检查：肝功、肾功各指标未见明显异常。
骨髓活检（图4）：骨髓有核细胞增生极度减低（造血面积小于5%），粒系、红系细胞少见，巨核细胞未见，淋巴细胞少见，骨髓间质主要为脂肪空泡，未见网状纤维增生。
MDS/AA突变基因筛查：检测到TET2(exon5)变异，变异频率43.5%。
诊断及治疗：诊断为再生障碍性贫血，给予环孢素免疫治疗及司坦唑醇刺激造血。
案例分析
再障属于骨髓造血衰竭性疾病，临床上先天性再障罕见，通常所说的再障是原发获得性再障，目前认为其发病机制与T淋巴细胞功能亢进有关，患者T淋巴细胞功能亢进促使造血干细胞过度凋亡、⻣髓增⽣生低下从而导致外周血全血细胞减少[1]。
在我国年发病率达0.74/10万，约为欧美发病率的2～3倍，15-25岁及65-69岁为两个高发年龄组，男女比例无显著差异。某些病毒感染（如肝炎病毒、细小病毒B19等）、骨髓毒性药物的应用、接触毒性的化学物质、长期或过量暴露于射线是再障的高危因素。
再障的诊断标准[2-3]如下表1，包括全血细胞减少、骨髓多部位增生减低、造血组织减少以及排除性的诊断，但在实际诊断过程中，由于各类检查结果存在一定矛盾，确诊再障仍具有一定困难。
表1 再生障碍性贫血诊断标准
网织红细胞是尚未完全成熟的红细胞，介于晚幼红和成熟红之间，晚幼红细胞脱核后，胞质中残存的RNA及核糖体经碱性染料活体染色形成蓝黑色点状或丝网状沉淀物，故可根据显微镜下特殊染色（如新亚甲蓝或煌焦油蓝染色）后的形态进行辨别。
检测网织红细胞计数，有助于了解骨髓造血功能和红细胞的变化，对贫血类型的判断、放化疗后细胞毒副作用的监测、骨髓移植后效果评价以及判断病毒感染、贫血疗效观察等具有独特的辅助诊断意义。
本病例初诊时全血细胞减少，外周血未见异常细胞浸润，无病态造血，流式检测无PNH克隆，排除MDS和PNH，并通过相关检查进一步排除了其他可引起血细胞减少的血液系统及非⾎液系统疾病，诊断再障顺理成章，使用免疫抑制剂和刺激造血药物后效果较好。
但回顾本案例，初诊血常规结果显示为大细胞性而非正细胞性贫血，网织红计数不低反而偏高，难免让人产生一丝疑问：网织红计数偏高可以诊断再障吗？
这可能需要结合具体情况进行分析了：首先是患者自身因素，该患者为年轻男性，有脂肪肝，一周前曾在当地医院就诊，用药史不详，药物或其他一过性因素的影响不能排除。
其次，在综合解读各项检验报告时，应该抓主要矛盾，骨髓涂片和骨髓活检均提示有骨髓造血衰竭的表现，在外周血红细胞、白细胞、血小板均减低的情况下，偏高的网织红可能只是再障诊断的干扰项。
对比国内外诊断标准，网织红计数的意义更多在于再障程度的分级和对预后及疗效的评估方面。当然，也可以用发展的眼光去看待疾病诊断，疾病的发生发展本身就是一个“在路上”的过程，更何况还会受外在各种复杂因素的影响。
总 结
再生障碍性贫血诊断时通常符合正细胞正色素性贫血的情况，但大细胞性贫血伴随的网织红细胞计数增高未必能够排除再障。疾病诊断不是凭借单一指标，更不是照搬教科书，对照诊断标准的前提下，如何综合分析检验报告，让疾病诊断去伪存真，是值得我们在临床检验诊断实践中不断思考的问题。
参考文献
[1]Zhu C, Lian Y, Wang C, et al. Single-cell transcriptomics dissects hematopoietic cell destruction and T-cell engagement in aplastic anemia. Blood. 2021 Jul 8;138(1):23-33.
[2]Peslak SA, Olson T, Babushok DV. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia. Curr Treat Options Oncol. 2017 Nov 16;18(12):70.
[3]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）.中华血液学杂志, 2022, 43(11): 881-888.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
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