Angew：新型伯醇或仲醇合成酯分子的化学计量卤仿偶联反应|伯醇|偶联|化合物|卤仿|底物|溶剂|衍生物

导读

从甲基酮到羧酸的卤仿反应（haloform reaction）是已知最古老的有机合成反应之一。然而，利用该方法合成酯分子的反应却较少有相关的研究报道，并且此类方法通常使用溶剂量的简单的一级醇为底物。近日，英国布里斯托大学Alastair J. J. Lennox课题组报道了一种使用一当量醇合成酯分子的卤仿偶联反应。机理和动力学研究表明，关键中间体是在平衡下形成的，这有助于二级醇的顺利反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202400570）。

正文

1822年，G. S. Serullas等人首次报道了利用甲基酮化合物合成羧酸分子的卤仿反应，其涉及α-卤代以及C-C键断裂的过程（Figure 1A）。自1944年以来，化学家们还开发了一系列通过甲基酮化合物合成酯分子的卤仿反应，但此类反应仅限于使用溶剂量的简单的一级醇（MeOH和EtOH），并且存在醇的氧化以及酯的水解等难题（Figure 1B）。然而，对于使用等当量二级醇合成酯分子的卤仿反应，目前仍有待进一步的探索。近日，Lennox课题组实现了以一当量醇为底物合成酯分子的卤仿偶联反应（Figure 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯乙酮衍生物1a与三种简单醇（甲醇、乙醇与异丙醇）在经典条件下进行了反应的研究（Figure 2A）。研究结果表明，甲醇可以定量的收率得到酯产物，乙醇可以61%的收率得到酯产物，异丙醇仅以11%的收率得到酯产物。因此，作者以苯乙酮衍生物1a与苄醇2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Figure 2B）。筛选结果表明，当以I 2 （3 equiv.）作为卤化试剂，DBU（4 equiv.）作为碱，DCM作为溶剂，可以96%的收率得到酯产物3a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 3）。研究表明，含有不同电性取代的一级苄醇（3a-3d）、脂肪族一级醇（3f-3h）和N-/O-杂环取代的一级醇（3i-3j），均可顺利进行反应。同时，邻甲基苯乙酮（4k）以及α,β-不饱和甲基酮（3l和3m），也是合适的底物，可以中等至良好的收率得到相应的产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的机理进行了研究（Figure 4）。首先，使用二级苄醇4a为底物，在上述条件下反应，可以32%的收率得到酯产物5a（Figure 4A）。一级醇2a与二级醇4a的反应性差异结果表明，空间位阻对醇的反应性有影响。同时，尽管空间位阻影响取代效率，但限制产率的不是取代步骤（Figure 4B）。二级醇4a与一级醇之间的反应动力学研究表明，尽管存在大量的中间体和醇，反应速率仍在衰减（Figure 4C）。在无醇条件下进行的反应动力学研究表明，1a反应达到平衡后，得到主要产物二碘化合物8a和次要产物三碘化合物9a（Figure 4D）。在二级醇2a的反应中，由于酯产物3a的快速形成，并未观察到中间体的浓度增高（Figure 4E）。基于上述的研究，作者提出了一种合理的机理（Figure 4F）。其中，DBU•HI是苯乙酮1a与DBU•I2碘化过程中形成的副产物。同时，反应存在一种平衡，随着DBU•HI的形成，三碘9a的脱碘与取代之间存在竞争。因此，增加碘和/或DBU的浓度能够使平衡偏向三碘化合物，从而帮助取代物胜过反向脱碘反应。

基于上述的研究，作者以苯乙酮衍生物1a与二级醇4a作为模型底物，对反应条件进行了优化（Figure 2G）。优化结果表明，当以I 2 （4.8 equiv.）作为卤化试剂，DBU（6.4 equiv.）作为碱，3 Å分子筛作为添加剂，DCM作为溶剂，可以85%的收率得到酯产物5a。如果将DBU•HI添加到反应混合物中，由于扰动平衡，观察到反应的衰减（Figure 4H）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对二级醇的底物范围进行了扩展（Figure 5）。研究表明，当二级醇底物中含有不同电性取代的芳基与二芳基时，均可顺利进行反应，以中等至良好的收率得到相应的产物5a-5l。同时，一系列脂肪族二级醇与环状二级醇也是合适的底物，以良好的收率得到相应的产物5m和5n。值得注意的是，该策略还可用于一系列天然产物的后期衍生化，以中等至良好的收率得到相应的产物5o-5s。