松果体区乳头状肿瘤（Papillary tumour of the pineal region, PTPR）是一种定位于松果体区的神经上皮性肿瘤，特征为乳头状和实性区域结合，具有上皮样细胞和细胞角蛋白（尤其是CK18）的免疫反应性。该疾病在2007年第4版中枢神经系统肿瘤分类中被首次命名，以往多被误诊未室管膜瘤、脉络丛肿瘤或松果体母细胞瘤。
流行病学
因该病罕见，没有相关发病率数据。一项文献报道：该病可发生在儿童和成人，年龄在1-71岁，中位年龄35岁。没有明显性别差异。
临床症状
临床症状无特异性，与其他松果体实质肿瘤相似。常为中脑导水管阻塞引起的颅内压升高、神经-眼科功能障碍（Parinaud综合征）以及脑干或小脑功能障碍。
Parinaud综合征：又称中脑顶盖综合征，或者上丘脑综合征，或者上仰视性麻痹综合征。主要由于颅内肿瘤如胼胝体肿瘤，松果体肿瘤，中脑的肿瘤，以及血管病变等损害了中脑顶盖前区皮质顶盖束等引起的综合症。典型表现为垂直注视障碍（但仍有反射性运动）。
影像学表现
1.CT平扫：三脑室后部类圆形肿块，不均匀稍高密度，边界清楚。松果体钙化斑多向后上移位。压迫中脑导水管，引起梗阻性脑积水。
2.MRI：位于松果体区，边界清楚的类圆形非均质肿块，由囊性和实性部分组成。中脑导水管阻塞伴脑积水是常见表现。T1高信号，在影像学上没有钙化、出血、黑色素或脂肪的情况下，这种T1高信号可能与高蛋白和糖蛋白含量的分泌物质有关，但这种关联仍存在争议。强化不均匀（图1）。
图1. 松果体区乳头状肿瘤的MRI表现：（A）T1：松果体区信号 不均的肿瘤。（B）增强相：不均匀强化。（C）T2：肿瘤内有囊性区域。
病理
1.镜下表现：
如图2-3所示，PTPR镜下表现为：（1）肿瘤细胞具有神经上皮性肿瘤特征，有乳头状结构和细胞致密区。常表现为室管膜样分化（真菊形团样和管状）。（2）PTPR可能表现出以乳头状结构为主，或者相反，以实性致密区为主、乳头状结构几乎无法识别。（3）在乳头状区域，血管周围被覆复层、淡染或嗜酸性的柱状细胞；在细胞致密区，细胞质透亮或空泡状，偶尔也可见嗜酸性PAS阳性细胞质团；细胞核圆形或卵圆形，染色质点状，可见多形性细胞核。核分裂象0～13个/10HPF。可见坏死灶。血管透明化，常呈假性血管瘤形态，有多个腔隙。微血管增生不常见。肿瘤与邻近松果体界限清楚。
图2. PTPR的镜下HE染色表现（A）乳头状结构，可与弥漫性实性区域相联系。（B）肿瘤细胞从血管化的乳头状核心分离，形成明显清晰的血管间隙。注意本例大面积坏死。（C）肿瘤结构特征是有数量不定的乳头状结构。（D）乳头被大的柱状上皮样细胞覆盖。
图3. PTPR的镜下HE染色表现（A）肿瘤乳头的血管轴常含有多个毛细血管，导致假性血管瘤的外观。（B）在某些肿瘤中，可以观察到奇异的多形性细胞;这种核异型性在本质上更多的是营养不良，而不是与发育不良有关。
2、免疫表型
（1）PTPR最独特的免疫组化特征是细胞角蛋白（KL1, AE1/AE3, CAM5.2, 尤其是CK18）强阳性，尤其是乳头状区域。
（2）SPDEF经常表达，并被认为是一种诊断标志物。
（3）vimentin、S100、NSE、MAP2、CD56和转甲状腺素蛋白等也表达。
（4）GFAP、EMA表达各异
（5）大多数PTPR中，Kir7.1、e -钙黏蛋白和钙黏蛋白-2常为阴性。这些是脉络膜丛肿瘤中常见的标志物。
（6）p-AKT和p-S6表达增加，10号染色体缺失率很高，并伴有PTEN缺失。
图4. PTPR的免疫组化：（A）CK18在上皮样肿瘤细胞中表达。免疫表达可能是弥漫性的（如本例），也可能是主要出现在血管周围区域。（B）CK18主要在血管周围表达。（C）NCAM1（也称为CD56）通常强烈表达，而在脉络膜丛肿瘤中仅报道微弱和局灶性免疫阳性。
3、肿瘤分级
生物学行为各不相同，尽管大多数符合CNS WHO 2级，但是更具侵袭性的病例可能符合3级，明确的组织学分级标准仍有待确定。
诊断标准
基本标准：乳头状生长模式伴上皮样细胞。
和：特征性免疫组化染色模式（例如，细胞角蛋白、SPDEF、CD56阳性）。
和：松果体区位置。
和（对于未解决的病例）：验证性DNA甲基化分析。
鉴别诊断
（1）腺癌松果体转移：二者上皮细胞和头状结果相似，应仔细评估患者的临床病史和影像学检查，并相应地进行免疫组织化学研究（如甲状腺转录因子1[TTF1]，GATA3）。
（2）脉络丛乳头状瘤：上皮形态简单，基底膜明显。频繁表达E-cadherin，CD56免疫阴性或仅弱阳性。膜染色Kir7.1很常见。GFAP染色通常阳性。缺乏CK18表达。
（3）松果体实质肿瘤：突触素和CRX强表达。DNA甲基化谱有助于区分。
（4）室管膜瘤：GFAP表达，EMA表达，DNA甲基化谱有助于区分。
治疗
PTPR的最佳治疗方法仍存在争议。目前以发表文献多为个案或案例系列。这些既往报道的病例中，大多数都尝试手术全切或部分全切，术后辅助放疗和/或化疗。放疗多为局部放疗，也见全中枢放疗，三维适形放疗是最常用的治疗方式。化疗方案包括卡铂/顺铂、依托泊苷、尼莫司汀、长春新碱、替莫唑胺或贝伐的各种组合。
一项44例患者的回顾性研究发现，手术全切和年龄较小与患者总生存相关，而放疗和化疗对预后无显著影响。而一项177例患者的文献汇总分析发现，手术切除可能增加3年总生存率，但切除程度对预后无影响。
预后
PTPR极易复发，以局部复发多见，偶见脊髓和脑膜播散。在一项31例患者的多中心回顾性研究中，72%的病例发生肿瘤进展，5年总生存率为73%，5年无进展生存率为27%。
手术全切和年龄较小的患者预后可能更好。核分裂象或增殖指数高的患者的无进展生存期可能更短。也有研究认为，肿瘤大小可能也会影响预后。
图5. Kaplan-Meier生存曲线：（A）总生存（B）无进展生存。
参考资料：中枢神经系统肿瘤分类（2016版、2021版）；Fauchon F, et al. J Neurooncol (2013)；Fèvre-Montange M, et al. J Neuropathol Exp Neurol (2006)；Yamaki VN, et al. Neurosurgery (2019)；Lancia A, et al. Clin Neurol Neurosurg (2020)
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撰稿：盖菁菁
审校：张俊平
排版：张雅琪
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