由于作战勇敢，不久就升任排长，土地革命时期曾任红四方面军第九军政治部政务科长、27师76团团长，率部参加了创建川陕苏区和鄂豫皖苏区四次反"围剿"的斗争，并参加了著名的二万五千里长征，成为一名优秀的团级红军指挥员。抗日战争时期，刘昌毅所在部编入著名的八路军一二九师三八六旅，成为陈赓手下的侦察科科长，后曾任山西青年抗敌决死三纵队参谋长、太行军区第三分区副司令员兼参谋长、南下六支队司令员，为我军经略中原地区立下赫赫战功。
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解放战争时期，刘昌毅所在部被编为中原军区第一纵队三旅，他出任旅长，不久升任纵队副司令员，参加了著名的中原突围战役。在突围过程中，刘昌毅亲率第三旅担任南路前卫，主力过了襄河后，又担任后卫掩护主力完成突围。
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突围后，刘昌毅担任鄂西北军区副司令员兼军区独立旅长，后率部与晋冀鲁豫野战军会师被刘伯承司令员调入野战军第三纵队任副司令员，此后刘昌毅曾任中国人民解放军铁道兵部公安部队副司令员、北海舰队司令员、济南军区副司令员兼北海舰队司令员、南京军区副司令员、广州军区副司令员，成为一名资深的副大军区级高级将领。刘昌毅1955年被授予中将军衔，不幸于1999年11月1日病逝，享年86岁。
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