来源：山东大学、丁香学术
2023 年 5 月 24 日，山东大学孙金鹏教授团队和上海交通大学医学院李乾研究员团队合作在Nature在线发表研究论文「Structural basis of amine odorant perception by a mammal olfactory receptor」，山东大学为第一作者和通讯作者单位。研究团队揭示了 II 类嗅觉受体 mTAAR9 识别 4 种内源性胺类配体（苯乙胺，二甲基环己胺，尸胺，亚精胺）并与下游 Gas 及 Gaolf 蛋白偶联的分子机制和结构基础（图一），揭示了嗅觉受体「组合编码」识别配体的分子机制，阐明了 II 类嗅觉受体独特的激活方式，该研究系统地揭示了嗅觉感知的分子机制，为靶向嗅觉受体的药物开发提供了理论基础。从投稿时间来看，这是人类认识哺乳动物嗅觉识别文章第一篇。
图 1 不同配体结合的小鼠嗅觉受体 mTAAR9 与 Gas 及 Gaolf 蛋白三聚体复合物的结构（图源：Nature）
山东大学高等医学研究院研究员郭璐璐、副研究员朱孔凯，山东大学特别资助类博士后程杰、陆燕，硕士研究生连硕和柳群，北京大学博士研究生郑媛为本文的共同第一作者；山东大学孙金鹏教授、杨帆教授、徐云飞教授，李乾研究员为本论文共同通讯作者。连硕是由山东大学孙金鹏教授和齐鲁医院徐云飞教授联合培养。
嗅觉作为最古老的基本感觉之一，是动物与外界的化学物质世界交流与互动的重要基础。不同的化学物质暗示了环境中的食物、配偶、幼崽和天敌等多种信息，与动物摄食、交配、育婴、躲避天敌等生存攸关的行为息息相关，因此嗅觉是动物繁衍生存、预警威胁的重要感觉基础。此外，嗅觉还能调控情绪，保障正常的社会交往。嗅觉受体通过「组合编码」的方式来识别气味分子，使得动物能识别并辨别数以万亿计的气味分子。嗅觉受体可以分为三个家族，第 I 类是气味受体 OR 家族，在人类中约有 400 名成员，第 II 类是痕量胺相关受体 TAAR 家族，在鱼类中有大量的扩增（例如在斑马鱼中有 108 名成员）。OR 和 TAAR 都属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族；第 III 类是非 GPCR 嗅觉受体 MS4A 家族等。I 类和 II 类嗅觉受体主要是美国 Richard Axel 和 Linda Buck 发现的，相关工作获得了 2004 年诺贝尔生理或医学奖。自从嗅觉受体家族被发现后，近三十年的研究使我们对嗅觉受体的表达模式、嗅觉受体的信号通路和嗅觉受体介导的神经元投射谱等有了深入理解，然而我们对嗅觉受体和气味分子的匹配关系知之甚少，同时，嗅觉受体异位表达在心脏和肾脏等非嗅觉组织中并调控重要的生理功能。综上，从分子层面解析嗅觉受体如何识别不同配体，对于理解嗅觉感知产生的机制及靶向嗅觉受体的新药研发具有重大意义。
本研究具体的新成果包括：
1. 发现了 mTAAR9 独特的胞外「篝火」结构
研究者发现，与其他已知结构的 GPCR 受体相比，嗅觉受体 TAAR 的结构呈现出一个非常独特的结构特征：N 端和第二个胞外段之间形成了一对 CNter:CECL2 二硫键（图二），将 mTAAR9 的 N 端托起并固定在 ECL2 和 ECL3 上，类似「篝火」样，这对二硫键对于 mTAAR9 识别配体及稳定受体激活态的胞外构象至关重要。
图 2 mTAAR9 中特异且关键的 C22Nter:C186ECL2 二硫键
（图源：Nature）
2. 揭示了 TAAR 识别胺类气味分子的通用机制及嗅觉受体「组合编码」的结构基础
研究者发现了 mTAAR9 识别胺类气味分子的通用基序：D/E1123.32-W2716.48-Y3017.43 基序，以及「组合编码」的配体识别方式，包括用 T3.29-T3.33 和 F3.37-F4.61-Y6.51-V7.39 基序识别 SPE，以及 F/Y3.37-Y6.51-Y7.35-V7.39 基序（TAAR4、6、7d、9）识别 PEA。
3. 阐明了 mTAAR9 受体激活分子机制并解析了其和 Gaolf 的偶联机制
研究者发现配体结合 W2716.48 后会将 W2716.48 往下推 1-2 Å，进而改变 TM6 的构象，TM6 与 TM3 间距增加，使得 mTAAR9 激活。研究者还揭示了 mTAAR9 受体与 Gas 和 Gaolf 偶联的具体分子机制。
综上，该研究为探索嗅觉受体识别配体的结构和分子机制开创了新途径，也促进未来靶向嗅觉受体的药物候选分子研发。
孙金鹏教授课题组长期聚焦于微环境药理学，系统性研究了膜受体感知微环境并调控生理功能的机制，以通讯作者在 Nature(x6)，Science(封面)，Cell(封面)，Cell Metab，Nat Chem Biol(x2)，PNAS(x5)，Nat Commu(x6) 等知名杂志发表 70 余篇。该项研究得到国家重点研发计划基金、国家杰出青年科学基金、自然基金委重点基金和山东省重点研发计划的支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06106-4
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