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肺结节发展成少见驱动基因阳性肺癌的经典案例分享！
肺癌是全球恶性肿瘤死亡的重要原因[1-2]，同时也是我国发病率第一和死亡率第一的恶性肿瘤[3]。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占全部肺癌病例的85%[4]。由于肺癌患者初诊时多为晚期，占比高达56%[5]，而晚期肺癌治疗手段有限，肺癌总体年龄标化5年生存率仍不足20%[6-7]，所以临床上晚期肺癌的规范化诊疗和新药研发成为热点方向。
对于驱动基因阳性的晚期NSCLC而言，其中BRAF V600突变类型的NSCLC患者，整体预后非常差，总生存期（OS）较短，这类患者化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，无进展生存期（PFS）不到半年[8]。所幸，这几年随着靶向治疗的快速发展为更多晚期肺癌患者带来治疗希望，比如达拉非尼+曲美替尼（简称D+T）双靶方案的出现，给这类患者的生存获益带来了革命性的突破，研究显示已有超过1/5使用D+T方案的患者实现了5年的长生存[9-10]。
本期“少靶实战荟”将分享一例确诊为BRAF V600E突变型肺腺癌的患者，一线使用双靶D+T药物治疗44个月，至今未发生进展的超长生存案例。该病例由四川大学华西医院朱玲玲教授提供，同时邀请四川大学华西医院张衍教授进行点评。
病例简介
➤基本情况
基本信息：男性，59岁
初诊时间：2019年7月1日
初诊主诉：反复咳嗽3月，发现肺结节增大1月
现病史：因“咳嗽夜甚，咳时稍胸痛，伴咯少量白色泡沫痰”入院。3个月前患者受凉后开始出现咳嗽，1个月前患者于成都市第三人民医院体检时，查胸部CT示“左肺上叶结节灶较一年前稍增大，边缘更毛糙，性质不明，原片所见右肺上叶一枚小结节影较前有所增大，右肺中叶微小结节灶基本同前”，患者经抗感染治疗后，自觉咳嗽症状无明显好转。
既往史：1.慢性支气管炎，肺气肿2.高甘油三酯血症3.痛风4.良性前列腺增生症
吸烟史：约40年，平均40支/日
饮酒史：约30年，平均300g/日
➤入院检查
胸部薄层高分辨CT：1.左肺上叶前段结节，考虑炎性病变可能，肿瘤待排2.双肺散在炎性病变3.双肺气肿，肺大疱
PET-CT：1.全身未见确切恶性肿瘤征象2.双肺多发结节多系感染灶，双上肺多处肺大疱3.双侧锁骨上级纵隔肺门淋巴结病变多系炎性或反应性增生
2019年7月1日全院大会诊（包括肿瘤科、呼吸内科、胸外科、结核科、放射科等相关科室）意见：患者多发肺部结节性质不明，尤其是左肺上叶、右肺上叶结节高度怀疑原发性肺恶性肿瘤。建议行纤支镜并送微生物病原学等相关检查，并予抗感染治疗。
肿瘤标志物：癌胚抗原21.11ng/ml↑；烯醇化酶16.77ng/ml↑
图1. 入院后的肿瘤标志物检测
2019年7月4日无痛纤支镜检查回示：左上叶上支尖后段支气管浸润样结节，管腔狭窄；左上下叶支气管开口脊未见异常；右侧支气管多发浸润样结节，右上叶支气管明显；右上叶与右中间支气管开口脊充血、肿胀
2019年7月12日右肺上叶组织送活检示：腺癌，ALK-V（-）
肺泡灌洗液送细菌、真菌及分枝杆菌涂片、培养：TB-DNA、EB-DNA、CPC-DNA均示阴性。
基因检测：BRAF V600E突变（丰度 21.44%），PD-L1：TPS 50%。
图2. 2019年7月18日胸部CT
临床诊断：右肺上叶腺癌伴右肺门、左侧纵隔、双肺转移（cT4N2M1a，IVA，BRAF V600E+）
治疗经过
2019年7月27日，患者开始使用达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）治疗。2019年9月16日全面复查，胸部CT提示“双肺结节缩小、减少，肺门、纵隔淋巴结缩小”，疗效评价达部分缓解（PR）。
图3. 2019年7月27日和2019年9月16日胸部CT对比示意图
后患者自行于外院行“左肺上叶病灶立体定向放射治疗（SBRT）”，具体不详。2020年6月12日全面复查，胸部CT提示“左肺上叶新增斑片影”，后经过2020年7月17日和2020年9月11日的2次复查，斑片影又逐渐减少，排除肿瘤进展。
图4. 2020年6月12日、2020年7月17日、2020年9月11日胸部CT对比示意图
患者后续一直使用达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）治疗，ECOG评分=0分，用药后多次复查癌胚抗原（CEA）皆为阴性，没有变更过治疗方案，直到2024年3月27日（病例提供时间），一共取得了44个月PFS获益。
图5. 2019年6月21日-2023年9月11日期间，19次CEA变化对比示意图
图6. 2022年7月9日胸部CT
图7. 2022年9月22日、2023年3月9日、2023年9月7日胸部CT复查对比示意图
专家点评
■张衍教授：D+T方案取效迅捷，极大延长患者的PFS和OS
这位59岁的患者，因体检发现其多发结节部分较去年增大，且出现“边界更毛躁，性质不明”的描述，加上咳嗽出现胸痛的症状，可高度怀疑为原发性肺恶性肿瘤在浸润进展，经全院大会诊后进行的检测结果综合判断，最终确诊为携BRAF V600突变的右肺上叶腺癌。
在BRAF V600突变型NSCLC的靶向治疗上，多项临床试验和真实世界研究证实BRAF V600的突变采取双通路、上下游共同阻断的策略进行治疗，即BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼（D+T）的联合应用，可以使此类患者取得较好的预后，病灶可以得到快速而显著的缓解。D+T以其创新的药理机制合并使用，并经过近几年国内外研究和临床实践的验证，2022年3月，我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了D+T的双靶治疗方案。本例患者一线开始使用D+T方案治疗，不到2个月复查就发现“双肺结节缩小、减少，肺门、纵隔淋巴结缩小”，疗效评价达PR，这对于患者来说，着实是令人鼓舞的疗效。
患者用药期间，曾自行于外院进行放疗后复查CT提示“左肺上叶新增斑片影”，放射性肺损伤是胸部放疗的常见并发症，主要是放疗时引起的肺组织无菌性炎性改变，斑片状实变又是其CT表现之一[11]，因此考虑该患者的肺部斑片影，由放射性肺损伤引起的可能性极大。经过2个月的复查，斑片影又逐渐减少，CEA也显示阴性，排除了肿瘤进展，患者继续坚持原方案治疗，直到2024年3月27日（病例提供时间），患者一共取得了44个月的PFS获益，并且患者用药期间没有出现不良反应，ECOG评分为0分，意味着患者活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异，生活质量非常高。
这个案例验证了D+T方案对于BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效较好，显著改善了症状和生活质量，大大延长了患者的PFS及总生存期（OS），并且D+T方案的耐受性良好，联合治疗安全性高。但是，D+T方案靶向治疗终究难逃耐药难题，期待未来可以开展更多研究，探索D+T治疗方案出现耐药的机制及耐药后的治疗策略。
点评专家简介
张衍 教授
四川大学华西医院肺癌中心
副主任，博士，副教授，硕士研究生导师
四川省海外高层次留学人才
四川省卫健委学术技术带头人后备人选
美国Mayo Clinic 访问学者
2022年度华西青年榜样
四川医创会肺癌临床研究专委会主任委员
四川省肿瘤学会基因与免疫细胞治疗专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专业委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员
中国抗癌协会国际医疗交流委员会青年委员
作为负责人承担国家及省级纵向科研项目6项
在JTO，Neuro-Oncology等国际杂志上发表SCI学术论文二十余篇
病例提供专家简介
朱玲玲 教授
四川大学华西医院肺癌中心
副教授
哈佛医学院联合培养博士
四川省国际医学交流促进会专委会委员
四川大学华西医院肺癌研究所、靶向药物及释药系统教育部重点实验室博士后，师从周清华教授
主持国家自然科学基金、中国博士后面上项目、四川省科技厅重点研发项目等纵向项目7项
以第一/通讯作者（含共同）在J Hematol Oncol，Acta Pharm Sin B，Biochim Biophys Acta Rev Cancer，Chin Med J (Engl)，Cytokine Growth Factor Rev等期刊发表SCI论文20余篇
参与国内及国际多中心临床研究共多项，以第一作者发表肺癌诊治指南解读2篇
参考文献：
[1]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2022. CACancer J Clin, 2022, 72(1): 7-33.
[2]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209- 249.
[3]尹周一, 王梦圆, 游伟程, 等. 2022美国癌症统计报告解读及中美癌症流行情况对比. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2022, 8(2): 54- 63.
[4]Lu S，Yu Y，Yang Y． Ｒetrospect and Prospect for Lung Cancer in China: Clinical Advances of Immune Checkpoint Inhibitors［J］． Oncologist，2019，24( Suppl 1) : S21- S30
[5]CHEN WQ，ZHENG ＲS，BAADE PD，et al． Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer J Clin，2016，66( 2) : 115-132．
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[10]Planchard D, et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.011. Epub 2021 Aug 26. PMID: 34455067.
[11]曾怡群,张旭明.放射性肺损伤的CT诊断[J].基层医学论坛,2008(19):639-640+675.
MCC码TML0022309-54585；
素材生效日2024.04.19；素材失效日2025.04.19
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