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PRKAR1A-ALK与SPTBN1-ALK，看看专家如何破解难题！
颅脑是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见转移部位之一，其发生率约为30%-55%[1]。由于血-脑屏障等因素的存在，这部分患者的治疗效果与预后较差，因此脑转移也是造成NSCLC患者死亡的主要原因之一。近年来靶向治疗、免疫治疗以及放化疗技术不断发展，NSCLC伴脑转移患者的生存获益也在随之提高，特别是对于ALK阳性晚期NSCLC，第三代ALK-TKI洛拉替尼以其独特的分子结构在中枢神经系统（CNS）渗透性方面表现亮眼。而与此同时，患者的用药安全管理仍不容忽视，如何使患者在享受生存获益的同时拥有更高的生活质量？
对此，“医学界”特邀天津市环湖医院的刘晓民教授、孙立伟教授，结合真实病例，二位教授将为我们分享天津市环湖医院的诊疗经验，以供读者参考。
整合资源，勠力同心
MDT模式助力一站式诊疗
天津市环湖医院作为一家集临床治疗、医学研究与医疗教学为一体的神经专科医院，一直致力于为患者提供最前沿的神经治疗技术和最优质的医疗护理服务。目前，综合环湖医院在津南院区和正在建设中的河西院区，预计床位总数将达到1580张，其有望成为国内乃至世界领先的神经专科医疗中心。
2022年7月，环湖医院进一步优化其医疗服务结构，刘晓民教授、孙立伟教授所在的头颈神经肿瘤中心正式成立，该中心基于原有的肿瘤放射治疗科、肿瘤科以及放射神经外科整合而成。刘晓民教授介绍道，中心的成立解决了以往患者分散在不同科室，从而可能导致的治疗质量不均一的问题，提高了治疗的协调性和效率。同时，中心集合了多学科的专家团队，有利于个体化治疗的推进及多学科诊疗（MDT）模式的施行。
工欲善其事，必先利其器。除了具备一支经验丰富的专家团队外，环湖医院头颈神经肿瘤中心还配备了多种先进的医疗设备。包括两台直线加速器（其中一台为2022年新引进的TrueBeam设备）、大孔径的定位CT以及全球领先的Icon型号伽马刀，这些设备的集成使用增强了中心对神经系统肿瘤患者的全面诊疗能力。
众里寻它，细致入微
在循证治疗的同时关注安全管理
天津市环湖医院头颈神经肿瘤中心不仅在肿瘤放射治疗技术方面水平先进，其医疗服务还涵盖了化疗、靶向治疗、免疫治疗以及未来可能引入的细胞治疗等。治疗范围也不仅局限于头颈神经的原发性肿瘤，对于脑转移瘤的治疗也成效出色。
其中，有两例ALK阳性晚期NSCLC伴脑转移患者令孙立伟教授印象深刻。在NSCLC中，ALK融合的发生率仅占3%-7%[2]，但与此同时，存在此种基因突变的NSCLC靶向治疗获益较好，故而ALK融合突变也被成为“钻石突变”。对于存在经典ALK融合突变（如EML4-ALK）的患者，已经有大量的研究与临床实例证实其能在ALK-TKI的治疗中获益，特别是第三代ALK-TKI。
然而，除了常见的EML4-ALK融合外，各类ALK-TKI对于一些罕见的ALK融合突变，如STRN-ALK和HIP1-ALK等的疗效资料目前尚不完善[3]。孙立伟教授提到的两例患者虽然都存在ALK融合突变，但二者的突变亚型却是较为罕见的PRKAR1A-ALK与SPTBN1-ALK。面对这样的难题，环湖医院头颈神经肿瘤中心的专家团队陷入了抉择，究竟使用化疗、放疗还是靶向治疗？如果选择靶向治疗，哪一款ALK-TKI对于上述患者更加有效？
对于第一位PRKAR1A-ALK融合患者，曾有文献描述此类患者对第一代ALK-TKI具有一定的疗效反应，但同时，另有案例报道称此类患者在使用第一代ALK-TKI后仅3个月就出现疾病进展，其无进展生存期（PFS）较短[4]。专家团队进一步查阅文献发现，第二代ALK-TKI恩沙替尼也可为携带PRKAR1A-ALK融合的患者带来一定疗效[5]。由此线索逐渐明晰，但在一线治疗药物选择上，考虑到该患者具有颅内多发转移灶，专家团队最终决定为其使用入脑能力更强的第三代ALK-TKI洛拉替尼。用药12天后，患者出现了血糖升高与血脂增高，给于对症治疗后有所改善。后于6个月、8个月以及10个月分别对其进行了胸部CT和头MRI复查，结果显示患者疗效良好，截至末次复查时已达到部分缓解（PR）状态。
图1 病例1中患者2023-3-16（上二）、2024-1-18（下二）的头颅MRI对比图
另一位SPTBN1-ALK融合患者在入院初期情况同样不容乐观。有文献表明，一位同时伴有SPTBN1-ALK、c-Met过表达、HER-2扩增的患者对于第一代ALK-TKI、化疗和放疗具有固有耐药性[6]。这提示，该患者使用第一代ALK-TKI的治疗效果可能并不理想，而同时，目前缺乏第二代与第三代ALK-TKI应用于此类患者的疗效研究数据，并且由于疗效尚不明确，该患者是否存在后线治疗的可能性存疑。此时，专家团队的决策可谓是举足轻重，他们在详尽审议患者的病情之后，出于好药先用的考量角度，将希望的目光投向了一线治疗PFS可能超过36个月的洛拉替尼。答案最终揭晓，在这一案例中，洛拉替尼同样表现优异，且在治疗过程中，专家团队也在实时观测患者的不良反应表现。在用药20天时，患者出现了血脂增高，给予对症治疗后有所改善。
图2 病例2中患者的胸CT复查对比图
精益求精，延续辉煌
临床研究与真实病例
共同佐证洛拉替尼疗效
上述两则罕见ALK融合亚型NSCLC伴脑转移患者的病例中，专家团队在循证医学的思维模式下，基于颅内疗效及安全效益的考量，均选择了洛拉替尼作为一线治疗。刘晓民教授提到，评估洛拉替尼与克唑替尼应用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者疗效和安全性的III期临床研究——CROWN研究的3年随访数据显示，洛拉替尼与克唑替尼的中位PFS分别为未达到和9.3个月，3年PFS率分别为64%和19%[7]。CROWN研究中，对于基线伴脑转移患者，洛拉替尼组的3年PFS率为50.3%，客观缓解率（ORR）达83.3%，更有高达72.2%的患者经洛拉替尼一线治疗后达到颅内完全缓解。洛拉替尼组的112例患者在超过3年的随访中仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展率高达99.1%[8]。
除了生存时间和颅内疗效遥遥领先，在安全性方面，洛拉替尼同样耐受稳定。CROWN研究的安全性事件分析提示，洛拉替尼的不良反应主要集中于血脂代谢异常，而通过降脂治疗或用药剂量的调整即可得到有效缓解[9]，这一点在上述病例中也同样有所体现。此外，洛拉替尼的中枢神经系统不良反应（CNS AE）多为1-2级，且发生率在3年内下降，3年后仅2例（2%）发生1级CNS AE，其累计发生率整体呈下降趋势[9]。
如今，关于洛拉替尼的更多探索仍在进行中。在今年即将开幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，CROWN研究的5年随访数据将重磅公布。相信洛拉替尼在未来还会给我们带来更多惊喜，其也将成为广大ALK阳性NSCLC患者生存画卷中浓墨重彩的一笔！
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参考文献：
[1]Chen Y, Han H, Wei J, Du Q, Wang X. [Research Progress in the Efficacy and Safety of ALK Inhibitors in the Treatment of NSCLC Brain Metastasis]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2023 May 20;26(5):400-406. Chinese.
[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024）.北京人民卫生出版社，2024.4.
[3]Xiang Y, Zhang S, Fang X, Jiang Y, Fang T, Liu J, Lu K. Therapeutic Advances of Rare ALK Fusions in Non-Small Cell Lung Cancer. Curr Oncol. 2022 Oct 16;29(10):7816-7831.
[4]Du X, Zhang J, Gao H, Tai Y. A novel break site of EML4-ALK report and a rare PRKAR1A-ALK report analyzed by different ALK detection platforms in non-small cell lung cancer patients. Thorac Cancer. 2021 Oct;12(20):2773-2779.
[5]Rosenbaum JN, Bloom R, Forys JT,et al. Genomic heterogeneity of ALK fusion breakpoints in non-small-cell lung cancer. Mod Pathol. 2018 May;31(5):791-808.
[6]Gu FF, Zhang Y, Liu YY, Hong XH,et al. Lung adenocarcinoma harboring concomitant SPTBN1-ALK fusion, c-Met overexpression, and HER-2 amplification with inherent resistance to crizotinib, chemotherapy, and radiotherapy. J Hematol Oncol. 2016 Aug 5;9(1):66.
[7]Benjamin J Solomon,et,al.Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
[8]Solomon BJ，et al.Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.
[9]Bearz A， et al. Presented at 2022 ESMO. Abstract 979P.
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