预计到2030年，65岁以上的老年人将占世界人口的20%。老年人死于感染的风险最高，主要是由于促炎、功能失调的免疫反应，这被统称为免疫衰老。

在衰老过程中，CD8+ T细胞表现出耗竭的表型，包括PD1、炎症因子表达增加，效应功能下降。然而，通过阻断抑制受体PD1能否改善CD8+ T细胞功能目前尚不清楚。

近日，来自美国明尼苏达大学的Christina D. Camell教授团队在Nature Aging杂志发表题为“PD1 blockade improves survival and CD8+ cytotoxic capacity, without increasing inflammation, during normal microbial experience in old mice”的文章，该研究发现单克隆抗 PD1 免疫疗法可改善免疫衰老并降低死亡率。

在这项研究中，研究人员构造了正常微生物环境(NME)的实验模型，具体来说，将特定无病原体(SPF)小鼠暴露于宠物店小鼠(脏小鼠)中常见的微生物。

发现新生NME暴露小鼠的T细胞在NME暴露后60天内获得效应表型，包括CD44、KLRG1和颗粒酶B (GzmB)的表达，但不表达衰竭标志物。然而，暴露于NME的老年小鼠表现出更高的炎症反应，类似于细胞因子风暴，包括TNFα、IL-6和CCL11的升高，显著增加了致死率。

研究人员随后对暴露于NME 0天、1天、3天、7天或9天的幼龄(3 - 6月龄)和成年(18 - 24月龄)小鼠的非淋巴组织(肾脏和肝脏)进行了定量RT-PCR，发现与年轻小鼠相比，老年小鼠的两个组织中Ccl2和Il6的表达显著增加。此外，基因集富集分析(GSEA)显示，老年NME小鼠的肝脏炎症通路正向富集，包括IL6/JAK/STAT3信号通路、IFN-γ反应和NF-κB介导的TNF-α信号通路。这些数据支持早在NME暴露的第3天，与年轻小鼠相比，老年小鼠的细胞因子风暴和炎症加剧的发展。

紧接着研究发现，与年轻的NME小鼠相比，老年NME小鼠肝脏中的非血管B细胞(B220+)、中性粒细胞(Ly6G+)和CD8+ T细胞均显著增加，具体来说，暴露于NME的老年小鼠肝脏中的非血管CD8+ T细胞增加了5.5倍。

与年轻NME小鼠相比，年老NME小鼠的肝脏、肺和脾中CD8 + CD44 + PD1 + T细胞的频率增加。这些结果与老年小鼠体内存在异质的衰竭细胞亚群一致，因此，这群免疫衰老细胞可能对 PD1 阻断有反应。

研究人员随后将年老雄性小鼠暴露于污染物，并从 NME 暴露的第 2 天开始，对它们进行四次腹膜内注射同型对照或阻断 PD1 信号传导的单克隆抗体。结果发现，PD1阻断导致存活时间延长，30%的小鼠存活到第30天，而对照小鼠在17天时死亡。值得一提的是，抗PD1治疗还可以显著逆转免疫细胞的衰老表型。

总而言之，这些数据表明抗 PD1 通过提高 CD8+T 细胞的细胞毒能力来增强对 NME 的反应，进而改善免疫衰老并延长寿命。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00620-4