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新型双抗有望成为TNBC潜在新选择

撰文 | 是橘不是桔

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。据估计，2020年中国新诊断乳腺癌患者约41.6万例，占全球乳腺癌新发病例的18.4%[1]。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%-20%。TNBC的特征是早期复发风险较高、转移频率较高以及预后较差。据统计，转移性TNBC的中位总生存期（OS）约为8个月-15个月，一线标准化疗的中位无进展生存期（PFS）约为5.6个月。由于缺乏有效的分子治疗靶点，常规化疗仍是TNBC的主要治疗选择，但大多数患者很快对化疗产生耐药性，随后出现复发或转移。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为这种顽固性乳腺癌亚型患者长期生存获益最有希望的治疗策略。具有较高程序性死亡配体-1（PD-L1）表达、较高肿瘤突变负荷（TMB）和较高肿瘤滤过淋巴细胞（TIL）的TNBC已被证明能够从ICI治疗中获益[2]。近期，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队在Nature Communication杂志在线发表了一篇研究文章，针对双特异性抗体药物KN046联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗局部晚期无法手术或转移性TNBC患者的疗效和安全性进行了探索。本文特此整理精华内容，供君参考。

图1 研究截图

依据不同剂量分组，

PD-L1表达水平成重要分层依据

2019年5月30日到2020年6月30日期间，研究共纳入27例符合条件的初治局部晚期无法手术或转移性TNBC患者，其中16例患者被分配接受KN046 3mg/kg Q2W加白蛋白结合型紫杉醇[剂量水平（DL）-1组]，其他11例患者被分配接受KN046 5mg/kg Q2W加白蛋白结合型紫杉醇（DL-2组）。研究主要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），次要终点包括PFS、OS、安全性以及PD-L1状态与临床疗效的相关性。

PFS和OS分析的临床截止日期为2022年8月21日。所有符合条件的患者的中位年龄为50岁，其中100%为女性。15例（55.6%）患者接受过新辅助或辅助紫杉烷类药物和蒽环类药物化疗。27例患者中，9例（33.3%）为PD-L1阳性（PD-L1表达≥1%），15例（55.6%）为PD-L1阴性（PD-L1表达<1%）。此外，27例患者中有3例（11.1%）因组织学样本脱离而出现PD-L1状态未知。两个剂量水平组入组患者的详细基线特征见表1。

表1 入组患者基线特征

整体疗效令人鼓舞，

PD-L1表达或影响治疗结局

截至2022年8月21日，中位随访时间为32.0个月。2例患者在第一次肿瘤评估前退出试验，并被排除在可评估人群之外。

由独立审查委员会（IRC）根据意向治疗（ITT）人群评估最佳总体肿瘤反应时，在25例可评估患者中，ORR为44.0%（95%CI：24.4-65.1%），疾病控制率（DCR）为96.0%（95%CI：79.7-99.9%），临床获益率（CBR）为52.0%（95%CI：31.1-72.2%）。中位DoR终点尚未达到。由研究人员根据ITT人群评估最佳总体肿瘤反应时，25例可评估患者中，ORR为36.0%（95%CI：18.0-57.5%），DCR为96.0%（95%CI：79.7-99.9%），CBR为52.0%（95%CI：31.1-72.2%）。中位DoR为11.93个月（95%CI：5.59-NE个月）。

表2 IRC评估的最佳总体反应

DL-1组中，ORR为60.0%（95%CI：32.3-83.7%），DCR为100.0%（95%CI：78.2-100.0%），CBR为60.0%（95%CI：32.3-83.7%）。DL-2组中，ORR为20.0%（95%CI：2.5-55.6%），DCR为90.9%（95%CI：55.5-99.8%），CBR为40.0%（95%CI：12.2-73.8%）。

截至研究截止时间，ITT人群中已有12例（48.0%）患者死亡，其中DL-1组7例（46.7%），DL-2组5例（50.0%）。

ITT人群中的中位PFS为7.33个月（95%CI：3.68-11.07个月）。在PD-L1表达阳性患者中，中位PFS为8.61个月（95%CI：1.61-NE个月），而在PD-L1表达阴性患者中，中位PFS为4.73个月（95%CI：3.61-11.07个月）。在ITT人群中，基于PD-L1表达状态分层的PFS数据没有统计学上的显著差异（图2A、B和表3）。

在ITT人群中，中位OS为30.92个月（95%CI：14.75–NE个月），1年OS率为73.9%（95%CI：50.9–87.3%），2年OS率为60.1%（95%CI：37.2–76.9%）。在PD-L1阳性患者中，中位OS为26.14个月（95%CI：8.61–NE个月），2年OS率为62.5%（95%CI：22.9–86.1%）。在PD-L1阴性患者中，中位OS为30.92个月（95%CI：6.01–NE个月），2年OS率为57.1%（95%CI：25.4–79.6%）。ITT人群中，根据PD-L1表达状态分层，OS差异未显示出统计学意义，PD-L1阴性和阳性患者都可获益（图2C、D和表3）。

图2 生存结局

两个剂量组之间的生存结果也存在差异。DL-1组中位PFS为8.61个月（95%CI：3.71-NE月），中位OS未达到（95%CI：8.61-NE月）。DL-2组中位PFS为3.65个月（95%CI：1.61-9.10个月），中位OS为27.73个月（95%CI：6.01-NE个月）。

表3 IRC评估的生存结局

安全性和耐受性良好，

不良事件发生率较低

总的来说，所有可评估患者（n=27）都报告了治疗中出现的不良事件（TEAEs），并且都与治疗有关。≥3级TEAEs的发生率为66.7%（18/27），严重不良事件（SAEs）的发生率为33.3%（9/27）。9例（33.3%）患者报告了导致研究药物停药的TEAEs。截至2022年8月21日，共报告了2例（7.4%）患者死亡（一例为胰腺炎，另一例为疾病进展）。没有出现与KN046相关的死亡事件（表4）。

表4 安全性总结

ITT人群中报告最多的治疗相关不良事件（TRAEs）是中性粒细胞减少、白细胞减少、脱发、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）升高和天冬氨酸转氨酶（AST）升高。报告最多的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少、白细胞减少、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高、低钾血症和AST升高。大多数≥3级TRAEs为肝毒性和血液毒性，并且在对症和支持治疗后可逆。具体数据见表5。

表5 治疗相关不良事件

13例（48.1%）患者报告了免疫相关不良事件（irAEs）。报告最多的irAEs是甲状腺功能减退症（3例，11.1%）、输液相关反应（2例，7.4%）和免疫介导的肝病（2例，7.4%）。大多数irAEs为1级或2级。仅在DL-2组中报告了≥3级irAEs和免疫相关SAEs，3例（11.1%）患者报告了≥3级的irAEs，其中2名患者患有3级免疫介导的肝病，1名患者患有3级皮疹。仅1例（3.7%）患有免疫介导肝病的患者报告了免疫相关SAEs（表4）。

结论

总体而言，KN046联合白蛋白结合型紫杉醇在局部晚期无法手术或转移性TNBC尤其是PD-L1阳性患者的一线治疗中显示出良好的临床疗效和令人鼓舞的生存结局。本研究中的患者对联合治疗的耐受性良好，安全性可控。期待在更大样本量的后续研究中进一步研究，也希望这种免疫治疗药物可以成为TNBC患者的有效治疗选择。

参考文献：

[1] Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).

[2] Jiang, Y. Z. et al. Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell Res. 31, 178–186 (2021).

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责任编辑：Sheep

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