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早期乳腺癌如何接受OFS治疗，看2024年版OFS共识新视角。

既往多项研究证实，卵巢功能抑制（OFS）联合方案能为绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌带来显著获益。近年来，OFS相关研究的长期随访数据陆续公布，SOFT、TEXT研究公布了12年、13年的随访结果，STO-5研究公布了20年随访数据，亚裔人群的ASTRRA研究公布了8年随访数据，进一步证实早期乳腺癌患者OFS的应用能够显著降低患者10年以上的复发风险，使早期乳腺癌患者长期生存获益，提高治愈可能[1-4]。monarchE和NATALEE研究则证实，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗以及OFS在绝经前早期乳腺癌患者中的应用能够进一步提高绝经前女性患者的生存获益[5-7]。基于这些新证据，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会召集了国内乳腺癌治疗领域的临床专家，在2021年版的基础上共同商讨编制了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》（以下简称2024 OFS共识）[8]，为进一步规范和优化OFS在绝经前早期乳腺癌患者中的临床应用提供指导意见。医学界肿瘤频道特邀中山大学肿瘤防治中心唐军教授对此版共识进行详细解读，以启迪临床实践。

绝经状态判定

绝经状态的判定对于内分泌治疗的选择至关重要。年龄、治疗导致的闭经时间、雌二醇（E2）水平和卵泡刺激素（FSH）水平是判断绝经状态的指标。但乳腺癌患者绝经诊断缺乏循证医学标准，不同的乳腺癌临床试验采用的绝经定义不尽相同。根据国外指南制定绝经状态判定标准见图1（左）[8]。

图1. 2024 OFS共识与2021年版绝经状态判定标准对比[8,9]

结合中国女性实际绝经的中位年龄和临床实践的可操作性制定了经治患者的绝经状态判定标准。该判定标准适用于中国部分乳腺癌患者在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经的状态，但在接受化疗和（或）内分泌治疗中或过程后月经不再来潮者。推荐的激素水平检测时间间隔以＞1个月为宜，激素水平受到不同测量仪器和方法的影响，建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围，原则上参考值暂时推荐为：FSH＞40 U/L且E2＜110 pmol/L（或＜30 pg/mL）[8]。

表1. 经治的乳腺癌患者绝经状态的判定标准[8]

另外，2024 OFS共识新增了围绝经期定义，围绝经期是从月经正常到绝经的过渡状态。围绝经期的初期会出现月经周期不规律（与既往周期时间相差≥7d）、存在无排卵周期与排卵周期交替、FSH升高，持续到闭经12个月后结束。共识强调，尽管存在治疗引起的闭经，但在开始治疗前绝经前或围绝经期的患者应按照绝经前患者治疗。应根据化疗前的月经状态判断是否使用OFS，不建议根据化疗后是否闭经干扰OFS的选择。应按照化疗前的激素水平、参照绝经前患者的治疗，需要联合OFS的患者，在2～5年OFS+内分泌治疗期间，如果明确判断达到了绝经状态，则方案转化为AI[8]。

绝经前HR+早期乳腺癌患者OFS临床应用的专家观点

■1.OFS方式和选择

专家观点：GnRHa能够迅速降低绝经前女性血清雌激素水平，达到人工绝经状态，停药后卵巢功能多可恢复。因GnRHa现在均已进入医保，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，因此建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的首选。

OFS的主要方式包括双侧卵巢手术去势、卵巢放疗去势和药物去势。一项纳入15项研究、包括11538例HR+早期乳腺癌绝经前患者的系统评价显示，使用药物进行OFS相较于不进行OFS，可显著改善无病生存（DFS）率和总生存（OS）率，而手术去势或放疗去势相较于不进行OFS，DFS率和OS率则未见显著改善[10]。因此泌促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS方法。

图2. 不同OFS方式的优劣势比较及药物趋势的作用机制[8]

■2.OFS的获益人群

专家观点：判定未绝经的有化疗指征的中高危激素受体阳性乳腺癌患者推荐接受含GnRHa的内分泌治疗；未绝经患者如决定使用AI，需同时接受GnRHa。推荐采用如下临床路径协助选择辅助内分泌治疗方案。接受化疗序贯SERM单药辅助治疗的早期乳腺癌患者，如2年内判定为“未绝经”，建议在SERM的基础上联合GnRHa。对低危患者推荐SERM单药治疗。对存在SERM使用禁忌证的患者，推荐OFS单药或OFS+AI治疗。

表2. 绝经前HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助内分泌治疗推荐临床路径[8]

2024 OFS共识根据多项国际指南将有化疗指征这一风险因素作为OFS适用判定标准之一：

  • 在2023年第5版NCCN乳腺癌指南中，浸润癌＞0.5cm且pN0的拟接受化疗者，强烈推荐21基因检测评估，若复发风险评分≤15分，推荐辅助内分泌治疗±OFS，若16＜复发风险评分＜25分，推荐辅助内分泌治疗±OFS或辅助化疗序贯内分泌治疗；pT1-3、pN+患者，评估是否适合化疗后选择是否联合或序贯OFS药物[11]。

  • 2021年St. Gallen共识考虑推荐OFS的因素包括：Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌存在较高复发风险（特别是有化疗指征患者）、年龄＜40岁、复发风险评分为16～25分；Ⅲ期乳腺癌[12]。

  • 2022年BCY5指南推荐对于有较高复发风险的患者应该在SERM或AI的基础上联合GnRHa；临床分期为Ⅰ/Ⅱ期的年轻女性乳腺癌患者如果不能服用SERM（由于禁忌证或严重不良事件），可以单独接受GnRHa、卵巢切除术或AI联合GnRHa。复发风险较高，化疗结束后2年内使用TAM卵巢功能恢复的女性患者，应考虑联合GnRHa[13]。

并且既往多项研究表明，具有化疗指征的患者从OFS治疗中获益明显。SOFT研究中位随访12年数据显示，OFS联合辅助内分泌治疗仍可持续获益，并且既往接受过化疗的患者获益尤为显著，TAM组的OS率为78.8%，TAM联合OFS组为81.1%，AI联合OFS组为84.4%[1]。ASTRRA研究证实，中位随访106.4个月时，OFS+TAM较TAM单药显著改善绝经前HR+乳腺癌化疗患者的DFS，DFS绝对获益为5.2%[4]。这些研究结果同样支持有化疗指征的HR+早期乳腺癌患者作为OFS获益人群。

■3.OFS联合方案的选择

专家观点：STEPP评分对鉴定出添加GnRHa的高获益人群有一定帮助。对于激素受体阳性绝经前中高危乳腺癌患者，推荐GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂，但需要尽量符合相应临床研究的入组人群。

2024 OFS共识将monarchE、NATALEE研究等新的循证证据纳入到早期乳腺癌风险评价和临床路径体系中，进一步规范绝经前中高危患者的治疗方案选择。

  • III期monarchE研究旨在评估阿贝西利联合内分泌治疗和单纯内分泌辅助治疗在HR+/HER2-高复发风险（队列1：基于临床病理学特征的高危或≥4枚ALN阳性；1～3枚ALN阳性且满足以下至少1项：G3，T≥5cm。队列2：基于Ki-67增殖指数的高危：1～3枚ALN阳性和Ki-67增殖指数≥20%且G1~2且浸润癌大小＜5cm）早期乳腺癌患者的疗效和安全性。其中绝经前患者占比43.5%，入组患者中大约22%给予OFS治疗。基于预先计划分析的5年结果显示，辅助治疗中阿贝西利治疗获益持续，与2年、3年和4年结果相比，5年无侵袭性疾病生存（iDFS）和无远处复发生存（DRFS）的绝对获益率分别提高7.6%和6.7%。绝经前亚组中，阿贝西利联合OFS的内分泌治疗4年绝对iDFS率为7.4%，IDFS事件风险显著降低40%[5]。

图3. monarchE研究设计及结果[5]

  • III期NATALEE研究则纳入存在复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者[ⅡA期：N0（G3、G2伴Ki-67增殖指数≥20%或多基因检测高危）或N1；ⅡB期：N0或N1；Ⅲ期：N0、N1、N2或N3]，包含约44%的绝经前患者（研究方案要求联合OFS药物戈舍瑞林植入剂）。中位随访27.7个月时，瑞波西利联合方案的绝对iDFS获益为3.3%，相比对照组降低疾病进展风险25.2%。并且，绝经前亚组分析与主要结果一致，瑞波西利组相比对照组降低疾病进展风险27.8%[6,7]。

图4. NATALEE研究设计及结果[6,7]

相比monarchE仅包括淋巴结阳性患者，NATALEE研究纳入的人群更广泛，几乎包含所有ⅡA到ⅢC期患者，其中纳入的N0患者占比达到28.1%。因此，2024 OFS共识建议，GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂的HR+绝经前乳腺癌获益人群包括：淋巴结阳性，淋巴结阴性且满足任一条件：G3，G2伴Ki-67增殖指数≥20%，G2伴多基因检测（21基因评分、Prosigna PAM50、MammaPrint、EndoPredict）高危。

■4.GnRHa用药时机

专家观点：GnRHa用药推荐根据激素受体阳性乳腺癌患者化疗前的卵巢功能状态进行决策，不推荐化疗前未绝经的中高危患者在化疗后长期等待确认卵巢功能后再使用GnRHa。如果考虑卵巢保护，推荐GnRHa同步化疗，不影响患者生存获益；如果不考虑卵巢保护，GnRHa同步化疗和GnRHa在化疗结束后序贯使用均被认可，后者更为推荐。

关于GnRHa用药时机的更新可能基于以下方面：

  • 一项Meta分析纳入5项大型临床研究，共纳入873例患者，其中436例随机分配到GnRHa组，437例随机分配到对照组，结果显示，化疗期间应用GnRHa进行暂时OFS较化疗期间未行OFS，无论HR+还是HR-组，DFS和OS在两组之间无显著差异[14]。TEXT研究中计划接受化疗的患者，接受OFS同步化疗方案，结果显示，OFS联合AI和OFS联合TAM的8年DFS率分别为86.8%和82.8%[15]。这些结果提示，OFS同步化疗不影响患者的生存获益。在SOFT研究中，入组的患者如接受化疗，则在末次化疗后8个月内确认绝经前状态后再接受OFS。结果显示，OFS联合AI和OFS联合TAM的8年DFS率分别为85.9%和83.2%[15]。

  • 《NCCN乳腺癌指南（2024.V2）》对OFS时机的推荐：与化疗同时开始（新辅助或辅助）；如果没有化疗计划，则OFS应单独开始至少1-2个周期或与TAM同时开始，直到E2处于绝经后范围，此时可以考虑AI[16]。

■5.GnRHa最佳疗程

专家观点：GnRHa辅助内分泌治疗的时长建议为5年。中高危患者完成5年联合GnRHa的内分泌治疗后，如果未绝经且耐受性良好，可考虑继续2～5年联合GnRHa的内分泌治疗或单用2～5年的SERM治疗。

关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2年、3年或5年的OFS疗程，均证实了GnRHa具有良好的安全性和耐受性。CDK4/6抑制剂在HR+早期高危乳腺癌患者（包括绝经前和绝经后）中开展的monarchE、NATALEE、研究选择的标准内分泌治疗对照组的治疗时长也是至少为5年。

由于没有GnRHa不同疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT和TEXT研究的长期随访结果，2024 OFS共识建议辅助GnRHa的标准疗程为5年。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》、2023年St. Gallen共识、2016年ASCO关于OFS的指南更新及2022年BCY5指南推荐的GnRHa疗程也是5年[17-19,13]。

■6.GnRHa辅助治疗的安全管理

专家观点：辅助治疗方案中添加GnRHa安全可耐受，推荐应用前和患者充分沟通药物的使用方法和可能的不良事件，安全性管理有助于提高患者的依从性。

表3. 含GnRHa辅助内分泌治疗安全管理治疗推荐[8]

■7.雌激素水平检测

专家观点：对于接受药物去势的患者，在去势过程中不推荐常规监测雌激素水平，如怀疑不完全的OFS（包括改变用法如注射人员缺乏该药物熟练注射经验、更换剂型或出现某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化如月经恢复或更年期症状的周期性波动时），可进行雌激素水平测定以辅助决策。

计划进行辅助内分泌治疗的绝经前患者，化疗都有可能诱导闭经，造成后续内分泌治疗方案的选择困难。但对于年轻患者而言，化疗导致的闭经大多是可逆的。ASTRRA研究纳入年龄＜45岁的患者，发现81.4%的患者在化疗结束1年后恢复了卵巢功能，95.1%的患者在化疗结束2年后恢复了卵巢功能[4]。因此，在化疗后对激素水平进行反复检测，以判定是否处于绝经前状态，进而决定是否进行OFS治疗，这种方式的检测既不可靠又会延误后续治疗。

较低的雌激素水平需要精确度和灵敏度均较高的设备，广泛检测无法大范围使用；国内医疗机构使用多种不同检测仪器和试剂盒，参考范围亦不相同；目前尚无公认且权威的中国女性不同绝经状态的激素水平正常值；雌激素水平随生理周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌治疗药物也会影响雌激素水平，激素水平的检测结果未必能真实地反映患者的卵巢功能状态。鉴于上述多种因素，2024 OFS共识不推荐在使用药物去势期间仅根据所检测的激素水平来做出治疗的决定。

GnRHa长效制剂

GnRHa有3个月或1个月两种给药剂型，两者在2~4周内均可快速降低E2水平，4周时可降至30ng/L以下，且整个治疗期间可使患者体内的雌激素维持在绝经后水平[20]。从成本差异看，与1个月剂型相比，3个月剂型GnRHa减少了患者往返医院的次数和花费等直接非医疗成本，也减少了劳动力损失造成的间接成本，可能提高治疗的依从性，进而满足患者的个性化需求[21]。

绝经前早期乳腺癌患者卵巢功能保护临床应用的专家观点

■专家观点：绝经前乳腺癌患者如有需求，无论激素受体阳性或阴性，均可使用GnRHa保护卵巢功能，降低卵巢功能早衰的发生风险，减少生育能力损害，推荐化疗前至少1周开始使用GnRHa，每28d 1次，直至化疗结束后2周给予最后1剂。

化疗所致的卵巢损伤是不可逆的，与化疗方案、化疗药物的累积剂量以及化疗时患者的年龄密切相关。卵巢保护方法包括卵泡冷冻技术、胚胎冷冻技术及GnRHa类药物保护，其中GnRHa类药物保护卵巢作为当前最简便易行的方法，越来越多的临床研究也证实了其保护卵巢的有效性和安全性。ESMO BCY5指南、2019年ESMO早期乳腺癌指南、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》以及2019年《年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识》均提出，在辅助化疗期间考虑使用OFS药物保护患者的卵巢功能[13,22-24]。

绝经前乳腺癌患者参加临床试验的专家观点

■专家观点：针对激素受体阳性乳腺癌患者开展的临床试验，不推荐仅纳入绝经后人群，也应当探索GnRHa应用条件下的绝经前人群，以明确试验药物对这类患者的实际效应。

绝经前激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者的治疗路径推荐

新增早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径见下图。

图5. 早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径[8]

总结

《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》是自2016年初版共识以来的第三次更新，本次修订基于最新循证医学证据，对OFS用药人群进行了更为精细的划分，明确了GnRHa在OFS方式的首选地位。共识纳入了CDK4/6抑制剂联合含OFS的辅助内分泌治疗方案的最新研究数据及患者风险分层方法、引入长效剂型、制定了全病程管理路径。总之，《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》的发布为乳腺癌治疗领域带来了新的活力与动力，更是中国乳腺癌诊疗走向规范化、精细化的重要里程碑。期待在该共识的引领下，中国乳腺癌治疗领域能够持续创新、不断进步，为全球乳腺癌治疗贡献更多的智慧和力量。

专家简介

唐军 教授

  • 博士，主任医师，博士生导师

  • 中山大学肿瘤防治中心乳腺科书记兼行政副主任

  • 中国医促会乳腺癌分会副主委

  • 国家自然基金评审专家

  • 广东省抗癌协会肿瘤整形与修复专委会主任委员

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审批编号CN-135540 过期日期2025-5-17

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