【前沿文献】猫注射部位肉瘤和猫接种疫苗的其他不良反应(下）|免疫|急性呼吸道传染病|接种|疫苗|肉瘤|肿瘤

作者：佘源武

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原文标题: Feline Injection-Site Sarcoma and Other Adverse Reactions to Vaccination in Cats

原文作者:Katrin Hartmann , D, Herman Egberink , Karin Mostl, Diane D. Addie, Sandor Belak,Corine Boucraut-Baralon, Tadeusz Frymus,Albert Lloret, Regina Hofmann-Lehmann, Fulvio Marsilio, Maria Grazia Pennisi 11 D, Severine Tasker, Etiene Thiry, Uwe Truyen, and Margaret J. Hosie 16

DOI: 10.3390/v15081708

翻译作者：佘源武、林司龙、赵晓燕

（接上篇）

6.3 临床症状

猫注射部位肉瘤是一种以浸润性、皮下局部生长（很少在肌内）为特征的肿瘤（图1），常沿筋膜平面扩散。大多数猫注射部位肉瘤是纤维肉瘤，但其他恶性肿瘤，如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和肌细胞肉瘤也少有被报道。猫注射部位肉瘤通常是坚硬的、无痛的、边界分明的皮下肿块，通常没有游离性。猫注射部位肉瘤比其他部位的肉瘤更具侵袭性。转移率在10%到28%之间。肺是最常见的转移部位，其次是区域淋巴结和腹部器官，如肾、脾、肠和肝。

图1 猫注射部位肉瘤患猫。图片由德国慕尼黑慕尼黑大学，Johannes Hirschberger提供。

在计算机断层扫描（CT）中，猫注射部位肉瘤的共同特征是明显的局部侵袭肌肉组织和肿瘤周围组织的异质性。与其他部位的纤维肉瘤相比，猫注射部位肉瘤具有不同的组织学特征，典型特征是肿瘤周围有淋巴细胞和巨噬细胞浸润，中心区域有坏死、炎症和局部肿瘤细胞浸润（图2）。

图2 从一只13岁家养短毛猫的侧胸切除的2厘米直径肿块的组织学切片。两个月前从这只猫身上切除了一个类似的肩胛间肿块。（a）肉瘤周围有淋巴浆细胞性炎症灶。（b）高倍镜下肿瘤组织显示多形性的肿瘤梭形细胞群，偶有巨大细胞核和不规则的有丝分裂活动（箭头）。苏木精伊红染色。图片由英国布里斯托尔大学布里斯托尔兽医学院，Michael Day提供。

猫注射部位肉瘤的预后主要受肿瘤大小的影响，根治性切除是获得良好预后的关键，因此，预后主要受肿瘤部位及其手术的可行性和获得无瘤边缘的可能性的影响。因此，术前诊断成像（增强CT和/或磁共振成像（MRI））对于确定肿瘤的真实范围非常重要。除根治性手术外，如果再进行放射治疗或免疫治疗，预后会更好。此外，中性粒细胞与淋巴细胞比值、白细胞计数和中性粒细胞计数被确定为猫注射部位肉瘤局部复发的预后参数。

6.4 预防

预防包括三个一般的考虑因素。首先，应该总是在可能以最简单的外科手术达到（如截肢或切除腹部外侧皮肤）完全治愈的部位进行注射。其次，应遵循减少注射部位炎症反应的一般建议，例如避免使用刺激性物质。第三，建议必要时接种疫苗，但频率越低越好（例如，根据现行疫苗接种指南的原则，例如对暴露风险低的猫每三年接种一次FHV和FCV疫苗，避免对已经感染FeLV的猫接种FeLV疫苗，或对已有FPV抗体的猫接种FPV疫苗）。

一般来说，肢体远端注射有助于治疗任何后续的猫注射部位肉瘤（截肢），因为这些肿瘤很难完全切除，而且切除后经常局部复发。通常禁止在肩胛骨之间注射疫苗（或其他注射），因为在这个位置几乎不可能切除肿瘤。为了评估兽医对美国猫科医师协会（AAFP）疫苗相关猫肉瘤工作组建议的接受程度，其中包括不在肩胛间注射疫苗（发表于1999年），一项包括392只猫注射部位肉瘤患猫的研究比较了在这些建议发表前后诊断的猫注射部位肉瘤病例之间肿瘤的解剖位置。比较疫苗接种建议发布前后的患病率，在肩胛间（53%至40%）和左右胸椎（分别为10%至4%和9%至1%）区域发生猫注射部位肉瘤的比例显著下降，而右胸肢（1%至10%）、右侧骨盆肢与腹部右侧的联合区域（13%至25%）和左侧骨盆肢与腹部左侧的联合区域（11%至14%）的猫注射部位肉瘤比例显著增加。因此，尽管出版了疫苗接种建议，但大部分肿瘤仍在肩胛间区域出现。侧腹猫注射部位肉瘤也有所增加，这可能是由于后肢注射位置异常所致。因此，兽医在一定程度上遵守疫苗接种建议，但如果需要截肢，只有在尽可能远的肢体上接种疫苗才能达到完整的手术边缘要求。欧洲的数据也显示出类似的情况。在一项向德国慕尼黑大学小动物医学诊所肿瘤科提交的关于猫猫注射部位肉瘤位置的研究中，大多数猫注射部位肉瘤仍然发生在肩胛骨之间（40%），其次是右胸壁（19%）和左胸壁（13%）。巴西的一项研究调查了2007年至2017年期间提交的与注FISS兼容的活检样本的解剖位置，发现35%的肿瘤位于胸壁，29%位于侧腹，21%位于肩胛间区，15%位于四肢。英国的一项横断面研究确定了猫主人对不同解剖区域的手术治疗的态度：不到一半的猫主人（39%）会进行手术，不管肿瘤部位如何；1%的人不愿做手术；其余的受访者不允许截肢前肢（20%）、后肢（15%）或尾巴（15%）。另一方面，大多数受访者愿意前往远至100英里的地方进行放疗或化疗（分别为66%和69%）。因此，兽医对业主进行教育，解释最佳治疗方案是很重要的。

不幸的是，仍然缺乏提供基于证据的疫苗接种部位建议的信息。大多数安全性和有效性数据来自许可研究，在这些研究中，疫苗是在肩胛间区域皮下注射的，不应用于野猫的任何注射。根治性手术切除猫注射部位肉瘤的边缘至少为3cm，但最好是5cm，与最高的缓解率和长期生存率相关。考虑到这一点，AAFP疫苗接种指南小组对兽医进行了非正式调查，这些兽医的工作重点是放射、外科和医学肿瘤学，以征求他们对首选疫苗接种地点的意见。这些专家一致认为，膝关节远端、其次是肘部远端是他们的首选位置；尾巴几乎同样受欢迎。答复者经常评论说，疫苗应尽可能在腿部的远端注射。他们补充说，以蹲姿休息的猫接种疫苗通常会导致无意中注射到侧面的皮肤褶皱，导致难以切除的肿瘤。这反映在一项研究中，该研究观察到，自1999年疫苗相关的猫肉瘤工作组疫苗接种建议发表以来，腹侧猫注射部位肉瘤的发病率有所增加。基于此，AAFP建议，在猫注射部位肉瘤中，进行了远端肢体注射的病例，更容易在两个筋膜平面上进行5cm边缘的截肢。另外，因为相对容易切除肿瘤而不需要截肢，AAFP也建议在腹部进行皮下注射。然而，需要切除两个筋膜平面和5厘米边缘，仍然需要从腹部和腹腔积极切除组织。

据报道，与远端肢体接种疫苗相比，尾部接种疫苗也有良好的耐受性和可接受的抗体反应。然而，为了在切除猫注射部位肉瘤时达到5厘米边缘的要求，必须在远端尾部接种疫苗，这对大多数临床医生来说可能不实用。应进行进一步的研究，以确认这将是一种可导致类似疫苗诱导保护率的替代选择。

除了考虑适当的注射部位外，疫苗接种后的监测也十分重要。应在临床记录中注明疫苗接种部位，兽医应指导其客户监测疫苗接种（或注射）部位的肿胀或肿块，以便及早发现潜在的猫注射部位肉瘤，从而成功切除。兽医应该意识到，猫的任何皮肤或皮下肿块都需要进一步的诊断和介入方法。至少，主人应按照“3-2-1”规则进行判断：如果接种疫苗三个月后肿块仍然存在，或者肿块直径大于2厘米，或者接种疫苗一个月后肿块增大，则需要对任何肿块进行切口楔形活检或完全切除及组织学检查。细针穿刺可能无法提供可诊断的细胞组织，而在猫注射部位肉瘤病例中，切除活检很少能达到所需的适当边缘，因此增加了与肉瘤侵袭相关的发病率和死亡率风险。一般来说，当发现猫的皮肤肿块时，诊断性检查是必要的。

关于预防注射部位炎症反应的一般建议，有一些规则需要遵循。一般来说，猫应该尽可能少接受皮下注射。应避免对猫进行肌肉注射，因为肌肉内肿瘤的发生频率相似，但更难以早期发现。只要可行，猫应该口服或静脉注射药物。应避免皮下注射特别长效刺激物质（如长效糖皮质激素）。一项研究检查了接种疫苗时的潜在风险因素，发现很少因素与猫注射部位肉瘤的发生有关。据观察，针头和注射器的大小，注射速度，注射后是否施加手动压力都没有影响。相比之下，疫苗的温度产生了显著的差异，与室温下的疫苗相比，冷疫苗与注射部位肉瘤发生的风险更高有关。因此，疫苗应在注射前从冰箱中取出并置于室温下，例如，将小瓶放在手掌中一小段时间，但应仅在冰箱外短暂保存，以避免降低疫苗效力。对于冻干疫苗，稀释剂可以在冰箱外保存较长时间。此外，多剂量疫苗瓶（即一瓶内装有十剂相同疫苗）与较高的猫注射部位肉瘤发生风险相关，目前这种疫苗很少用于猫。

关于猫注射部位肉瘤发展的风险，如果已经证明了相似的功效，鼻内疫苗比注射疫苗更可取。然而，在大多数国家，只有可注射的疫苗。因此，应首选引起皮下炎症反应最小的疫苗。

考虑到可注射疫苗，对于“是否应该普遍选择不加佐剂的疫苗而不是含有佐剂的疫苗（如果有的话），并证明其效果相似”，已经有很多讨论。然而，就疫苗类型来说，目前没有足够的信息提出明确建议。

目前了解的情况如下：:

• 事实上，每一种注射疫苗都可能引起猫注射部位肉瘤

• 事实上，含有佐剂的疫苗比不含佐剂的疫苗引起更多的炎症。

• 据报道，炎症可能促进猫注射部位肉瘤的发展。

• 疫苗佐剂是否真的与猫注射部位肉瘤发生风险增加有关，目前存在相互矛盾的数据。

• 由于研究设计的差异，目前很难真正比较疫苗功效研究。

因此，关于疫苗类型，目前没有足够的信息提出明确的建议，重要的是要考虑效力数据。在有效性研究中，接种佐剂疫苗的猫的保护率高于接种非佐剂疫苗的猫，前者更适用于感染风险较高的猫。否则，鉴于目前的认知水平，如果不含佐剂的疫苗已被证明与含佐剂的疫苗同样有效，那么建议首选不含佐剂的疫苗是合理的，至少在猫注射部位肉瘤的发病机制得到更好的了解之前。

最后，为了防止注射部位肉瘤的发展，只应该在必要的时候给猫接种疫苗。因此，在可能的情况下，成年动物应采用较长的接种间隔。虽然所有疫苗都有特定的接种间隔，但ABCD指南有时建议根据猫的生活方式延长接种间隔。没有暴露风险的猫不应接种诸如FeLV之类的非核心疫苗。此外，免疫猫不应接种疫苗（例如，如果证明存在FPV抗体，因为FPV抗体与保护相关）。这清楚地表明单独接种疫苗时间表的必要性。

7、由疫苗有机体或污染引起的疾病

“活”减毒疫苗中的疫苗生物体需要复制以诱导有效的免疫反应。疫苗生物体被充分减毒，不会在健康、免疫能力强的猫体内诱发与该生物体相关的特定临床症状。在患有获得性或先天性免疫缺陷的动物中，疫苗的有机物可能会引起动物感染的临床症状，而动物本应受到保护。例如，有人认为，给怀孕的猫接种减毒的FPV疫苗可能导致胎儿小脑发育不全，尽管在上述病例中没有进行确证试验。一般来说，改良的FPV疫苗未获准用于怀孕动物。在小猫出生后的最初几周内，减毒菌株也可能毒性太强。因此，最好避免初乳不足的小猫与最近接种过MLV疫苗的动物接触，这些动物可能正在脱落疫苗病毒，并且不应对4周龄以下的小猫施用减毒活疫苗。也有人讨论过，在某些情况下，MLV FCV疫苗可能是猫群中FCV暴发的原因，但这种情况似乎很少发生。

鼻黏膜接种呼吸道病原体疫苗（如支气管杆菌疫苗）可能引起轻度上呼吸道症状。此外，如果疫苗中肠道外病毒（特别是FHV和FCV）无意中与粘膜接触，则可能出现上呼吸道疾病的临床症状。如果疫苗液体泄漏到皮肤上并被猫舔，或者在从小瓶中提取剂量或注射期间不适当地雾化疫苗，则可能发生这种情况。在一项研究中，使用RT-PCR扩增了从有FCV感染临床症状的接种疫苗的猫身上获得的FCV基因组235 bp高变区，并将其序列与三种减毒疫苗病毒的序列进行了比较。来自疫苗失败猫的序列分为两类。大多数与疫苗病毒序列不同（21.33-38.00%的距离），因此可能是野病毒。然而，在某些情况下，序列与疫苗序列足够相似（相距0.00%-5.33%），表明分离物可能起源于疫苗株。然而，尚未证实这些病例是由于接种疫苗不当造成的。有时在FCV感染后出现由多发性关节炎引起的一过性移位性跛行，在某些情况下可能是由于疫苗病毒在受感染关节中复制并产生免疫反应。

在极少数情况下，疫苗受到污染可导致严重的疫苗接种相关疾病。MLV疫苗被认为比灭活疫苗更容易受到污染，特别是在不同的生产线上大量生产的疫苗。受感染的小牛血清或受感染的细胞培养物也可能造成污染。然而，一般来说，遵守良好生产规范指导方针可以显著降低污染的风险。

8、疗效不佳

在某些情况下，缺乏疗效也被认为是疫苗相关不良反应。其中大多数可能反映了疫苗的不适当储存和管理（被认为是不良的“疫苗管理”），或在无法对疫苗作出反应的动物中使用疫苗，例如MDA水平高或免疫抑制的动物。但是，疫苗批次的效力应由制造商和许可当局严格控制。

9、结论

在猫中，似乎很少发生疫苗相关不良反应。然而，除了诱发注射部位肉瘤外，关于猫疫苗相关不良反应的类型和流行情况的信息有限。嗜睡，伴或不伴发烧是最常见的疫苗相关不良反应。一岁以下的猫患疫苗相关不良反应的风险更大。确定与风险增加相关的一个因素是同时接种的疫苗数量或接种的总疫苗量。因此，建议限制兽医单次给猫同时接种的疫苗抗原数量，以进一步减少已经很低的不良事件风险。

为了特别防止猫注射部位肉瘤的发展，应该遵循以下几个建议。

• 猫的疫苗接种提供了必要的保护，不应该因为猫注射部位肉瘤的风险而停止。重要的是要意识到疫苗不是与猫注射部位肉瘤相关的唯一可注射的医疗产品。

• 量身定制的疫苗接种计划对每只猫都很重要。根据现行指南，猫只应根据需要接种疫苗。

• 如果有的话，鼻黏膜疫苗优于注射疫苗。

• 在注射疫苗中，没有足够的信息来对首选疫苗类型提出明确的建议。

• 接种前应将疫苗置于室温下，但不应在未冷藏的情况下保存数小时。

• 多剂疫苗瓶不应用于猫。

• 皮下注射优于肌肉注射。

• 与免疫持续时间较短的疫苗相比，免疫持续时间较长的疫苗更受欢迎。

• 应选择适当的注射部位。一般来说，任何注射都应避免肩胛间区和胸壁外侧。疫苗应注射在任何后续肿块可以容易手术切除的部位，最好是肢体远端。

• 一般来说，猫的任何皮肤或皮下肿块都需要进一步诊断。具体而言（“3-2-1”规则），应进行彻底的疫苗接种后监测。注射部位的任何肿块在接种疫苗三个月后仍然存在，或直径大于2厘米，或接种疫苗一个月后体积增大，应手术切除并进行组织病理学检查。

ABCD建议兽医对每种疫苗进行风险-收益分析，以避免对猫进行不必要的疫苗接种，监测注射部位，并向制造商和/或其主管部门报告所有VAAE。本文的内容是两个ABCD指南的组合，随着新数据的出现，将继续在ABCD主页（www.abcdcatsvets.org，于2023年8月2日访问）上定期更新。