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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

额颞叶痴呆(FTD) 是一组以进行性的行为、执行、语言和运动功能障碍为特征的临床综合征。 高达40%的额颞叶痴呆病例是家族性的,大约三分之一的病例是由以下三个基因之一的突变引起——GRN基因、MAPT基因、C9orf72基因。其中GRN基因突变占所有额颞叶痴呆患者的5%-10%,占家族性额颞叶痴呆患者的22%,此类患者由于 GRN 基因的单个等位基因突变,导致单倍剂量不足,该基因编码的颗粒蛋白前体(progranulin) 水平下降约50%。

近日,礼来子公司Prevail Therapeutics在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为: Progranulin AAV gene therapy for frontotemporal dementia: translational studies and phase 1/2 trial interim results 的临床研究论文。

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颗粒蛋白前体(progranulin)是一种广泛表达于中枢神经系统(CNS)和外周多种细胞的分泌性糖蛋白,其 参与多种生理功能和作用,包括作为溶酶体功能激活剂、抗炎因子和生长因子。 颗粒蛋白前体缺乏导致额颞叶痴呆(FTD)的机制尚未完全阐明,可能与中枢神经系统溶酶体功能障碍和炎症有关。

颗粒蛋白前体调节关键溶酶体酶的成熟和加工,这在小鼠以及来自FTD-GRN患者的细胞中得到了证实。 在颗粒蛋白前体缺乏的动物模型和患者来源的细胞中,颗粒蛋白前体缺乏导致年龄依赖性的溶酶体蛋白降解和再循环减少,还导致神经炎症,这与FTD患者的病理密切相关。 在小鼠和人类中颗粒蛋白前体的完全缺失导致脂褐素的累积,这是由不完全的溶酶体降解过程引起的 。

鉴于颗粒蛋白前体(progranulin)的已知功能以及颗粒蛋白前体功能不全的不良后果,研究团队认为,增加其在大脑中的水平将减轻溶酶体功能障碍和随之而来的病理,并给FTD-GRN患者带来临床益处。

研究团队开发了一种体内基因疗法——PR006,使用腺相关病毒9型(AAV9)递送GRN基因,旨在通过单次注射,治疗GRN基因突变的额颞叶痴呆(FTD-GRN)患者。再临床前研究中,PR006转导了FTD-GRN患者iPSC来源的神经元,在GRN基因敲除小鼠中有效表达了颗粒蛋白前体,改善了脂褐素、溶酶体和神经炎症病理,并且在非人灵长类动物中耐受良好。在此基础上,研究团队 启动了第一项1/2期开放标签人体临床试验, 该论文公布这项开放标签的1/2期临床试验的中期数据 。

该论文报告了预先设定的中期分析结果,分析触发条件是低剂量组(2.1 × 10 13 vg)的最后一位受试者达到12个月的随访时间点,还包括了中剂量组(4.2 × 1013 vg)的初步数据。主要终点是安全性、免疫原性和脑脊液(CSF)和血液中颗粒蛋白前体(progranulin)水平的变化。次要终点是临床痴呆评定量表加上美国阿尔茨海默病协调中心(NCAA)额颞叶变性评分量表以及神经丝蛋白轻链(NfL)的水平。

结果显示,一次性将PR006注射到小脑延髓池 (cisterna magna) 是安全的,并且耐受性良好。所有患者在脑脊液(CSF)中都产生了治疗诱导的抗AAV9抗体,但没有产生抗颗粒蛋白前体的抗体。PR006治疗相关的最常见不良事件是CSF细胞增多,共 有12例严重不良事件发生,其中大部分与PR006无关,3名患者出现了 深静脉血栓形成, 治疗后18个月发生了一起与治疗无关的患者死亡事件。

PR006治疗后,所有患者的脑脊液(CSF)中颗粒蛋白前体水平均升高, 大多数患者的血液中颗粒蛋白前体水平升高,但仅是暂时性的。 PR006治疗后,神经丝蛋白轻链(NfL)水平出现了暂时性升高,这可能反映了背根神经节毒性。 根据临床痴呆评定量表,进展速度处于FTD患者报告的广泛范围内。

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PR006治疗增加了FTD-GRN患者CSF中的颗粒蛋白前体的水平

这些数据为PR006疗法的安全性和生物活性提供了初步见解。 需要更长时间的随访和更多的研究来确认PR006的安全性和潜在疗效。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02973-0