【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：针对BRCA野生型铂类药物耐药的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者，最近发表的一项研究结果验证了一种CHK1抑制剂——Prexasertib的疗效和良好的耐受性。这项研究通过深入的生物标志物分析，为个性化治疗方案的制定提供了分子层面的证据。此外，研究中对耐药性机制的探索，为克服治疗抵抗开辟了新的路径，有望推动卵巢癌治疗的个性化进程。
卵巢癌，尤其是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），被誉为妇科恶性肿瘤中的“沉默杀手”。尽管手术和基于铂的化疗为患者带来了生存的可能，但约80%的HGSOC患者在初次治疗后会复发。这一情况在BRCA基因野生型（BRCAwt）的患者中尤为严重，他们面临的治疗选择极其有限。因此，为这一患者群体开发新的治疗药物，以填补当前的治疗空白，成为了一项紧迫的任务。
2024年3月，《Nature Communications》杂志发表了一篇题为《The CHK1 inhibitor Prexasertib in BRCA wild-type platinum-resistant recurrent high-grade serous ovarian carcinoma: a phase 2 trial》的文章，探索了CHK1抑制剂——Prexasertib在BRCA野生型、对铂类药物产生耐药的高级别浆液性卵巢癌患者中的应用，为临床提供了新的研究视角和治疗希望。
研究方法
本研究是一项多中心、单臂、II期临床试验，旨在评估CHK1抑制剂Prexasertib在BRCAwt铂类药物耐药复发HGSOC患者中的临床活性。研究纳入了49名经过大量预处理的患者，分为可进行活检的疾病组（队列5，n=24）和不可安全活检的疾病组（队列6，n=25）。所有患者均接受了每两周一次、剂量为105 mg/m2的Prexasertib单药治疗。
研究结果
疗效评估：客观反应与疾病控制
在对BRCAwt铂类药物耐药复发HGSOC患者进行的疗效评估中，研究观察到了显著的客观缓解率（ORR）。结果显示，队列5的ORR达到了33.3%，而队列6的ORR为28.6%。此外，疾病控制率（DCR），即部分缓解（PR）和稳定疾病（SD）至少6个月的患者比例，整体为56.4%，其中队列5为44.4%，队列6为66.7%。这些数据表明，CHK1抑制剂Prexasertib在这一患者群体中具有潜在的治疗效果。
无进展生存期（PFS）分析
在生存期分析方面，中位无进展生存期（PFS）为5个月，队列5的中位PFS为4个月，队列6则为6个月。尽管未能达到预先设定的主要终点，但这些数据为Prexasertib在治疗BRCAwt铂类药物耐药HGSOC中的潜在作用提供了初步证据。
安全性与耐受性
安全性分析显示，血液学毒性是最常见的治疗相关不良事件（TRAEs），包括中性粒细胞减少（85.7%）、白细胞减少（77.6%）和血小板减少（40.8%）。这些血液学毒性反应通过适当的医疗措施是可控的，表明Prexasertib的安全性和耐受性在可接受范围内。
生物标志物与耐药性机制
转化研究揭示了与Prexasertib临床反应相关的潜在生物标志物。转录组分析发现，DNA复制相关基因（如POLA1、POLE、GINS3）的高表达水平与患者对治疗缺乏临床益处相关。此外，前临床实验表明，POLA1的沉默能显著增强Prexasertib的细胞毒性，这表明POLA1可能是预测Prexasertib耐药性的生物标志物，并且其抑制可能提高治疗效果。
总结
本文针对BRCAwt铂类药物耐药HGSOC患者这一高度未满足的医疗需求，提供了一种新的治疗策略。研究不仅确认了CHK1抑制剂在该患者群体中的临床活性，而且通过转化研究揭示了与CHK1抑制剂反应和耐药性相关的分子特征，为未来的个性化治疗提供了潜在的生物标志物。此外，研究提出的POLA1作为潜在的治疗靶点，为克服CHK1抑制剂耐药性提供了新的研究方向。尽管研究因样本量较小和提前终止而存在局限性，但其结果仍对临床实践具有重要的启示作用，并为未来的研究奠定了基础。
参考文献：
Giudice E, Huang TT, Nair JR, et al. The CHK1 inhibitor prexasertib in BRCA wild-type platinum-resistant recurrent high-grade serous ovarian carcinoma: a phase 2 trial. Nat Commun [J]. 2024;15(1):2805. Published 2024 Mar 30. doi:10.1038/s41467-024-47215-6
编辑：且行
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏
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