第六届中国苏州药物警戒年会将于2024年5月23-24日在苏州金鸡湖凯宾斯基大酒店举行，届时基石药业药物警戒高级总监曹波老师将在“创新药临床开发中药物安全管理-安全性信号识别与获益风险评估”版块担任讲者，分享“NDA/BLA风险管理计划中重要已识别风险和重要潜在风险的确立”讲题。在此之前，让我们一起学习曹老师关于“安全性审阅系统性方法”这个话题的分享吧！

基石药业药物警戒负责人，具有15年PV领域工作经验，曾在国家药品监督管理局药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）、拜耳、石药等单位从事药品全生命周期PV工作。

安全性审阅是一个抽丝剥茧、反复论证的复杂过程。一方面，我们需要用发散性思维思考其中的关键要点和影响因素，从不同角度寻找一些事实，分析现有数据资料能否支持结论的得出。另一方面，当报告不完整、不一致时，我们需要用收敛性思维思考从哪里寻找证据，这个证据是否可以判定事件与药物有关。这是安全性审阅整体思考、纠结以及解惑的一个过程。

安全性审阅在日常工作中包括个例报告审阅和累积报告审阅两类。个例报告审阅贯穿始终的主要是三个问题：报告事件是否非预期？是否严重？是否与（试验）药物有关？这三个问题的回答会决定报告是否递交监管机构，是否为重点关注报告，是否需要持续监测。累积报告审阅最终是为了回答一个问题，是否有安全性发现/问题？（如有，是否与（试验）药物有关？我们有什么行动计划、措施建议等）。

个例报告审阅包括严重性、预期性和相关性，其中相对较难的是相关性。预期性可根据参考安全性信息进行判断。对于临床试验，研究者手册会对预期事件进行界定；对于上市产品，如仅在中国上市，可参考中国说明书，如在中国以外的地区或国家上市，可参考CCDS，或欧洲/美国的说明书等。严重性也有标准，即严重性定义（共6条标准），其中重要医学事件需根据具体情况进行判断。临床试验期间，这类事件更多依赖于研究者的判断；上市后报告可参考EMA的IME List。对于特殊/特定产品，公司/产品文件中也会有特别说明。总体来说，严重性和预期性均有可借鉴、可参考的原则和标准。然而，相关性是考验审阅人员的难点，是采用两分法还是多分法，是依据什么方法进行评估等等。在公司层面，即使无明确的方法，也建议在相关的文件中列出相关要点，至少也应把考量因素描述出来供审阅人员参考。

累积报告审阅大体上分为定量和定性两种。定量方法主要依赖于计算机的辅助。目前，中国本土公司因报告数量和公司发展状况采用定量方法的相对较少，更多采用人工审阅的方法。人工审阅依赖于日常个例报告审阅，因此，个例报告审阅要尽可能客观、科学。这样，才能从累积的个例报告系统监测重点关注的报告，如SUSAR报告、特别关注的事件报告等，分析这些报告在不同时间段内是否有趋势变化。在这个过程中，PV一定要与相关部门积极合作，基于已有资源，探寻支持和合作。

综合来看，不管是个例报告审阅，还是累积报告审阅，在日常工作中困扰PV的主要是“报告事件是否与（试验）药物相关？或安全性发现/问题是否与（试验）药物相关？”。为了回答这个重要问题，可供借鉴的方法如下。

方法一Bradford-Hill准则

该准则不是专门针对PV领域因果关系评价，但是对日常工作中因果关系评估有很大的借鉴意义，共包含九项细则，具体见图1。

方法二因果关系评估方法（普适性）

1. 专家判断法

评估者通过考虑所有可能因素，结合自身的知识和经验得出评估结论。该方法是主观性判断，不可靠，评价者间不一致且不可复制，但因可操作性较强应用较多。专家判断法中比较有代表性的是WHO UMC评定法。这种方法更适用于上市后报告，因为无法评价或未评价结论不适用于临床试验期间的报告。WHO UMC评定法包含5个要点，具体见图2。考量因素包括时间关系、其他原因、去激发、再激发。关于去激发，在日常评价中存在很多影响因素，比如事件发生后，除药物减量或停药外，可能还会给予相应治疗，需要基于实际情况去考虑。关于再激发，在实际评估中可能不一定能得出这么明确的结论。事件到底是因为停药、减量，还是因为采取的治疗措施而减轻或消失，需要进行甄别从而得出结论。

2. 标准化算法

标准化算法多以问卷形式提出一系列特定问题，将因果关系可能性进行分级评定。该方法的特点是评估结构化，一致性和重现性较高，但不灵活，对信息完整性和准确性要求高。最具有代表性的是Naranjo评定法。诺氏评估量表根据每个问题的分值将因果关系划分为4个等级，具体见图3。该方法中的问卷问题涉及范围比WHO UMC评定法更广一些。不管日常工作中是否采用该方法进行评估，诺氏评估量表中的十个问题可提供一些启发，PV亦需要用这种开放性、发散性的思维去考量因果关系。

3. 概率法

概率法即运用概率论语言，通过计算可疑药物引起ADR的概率相对于其他因素引起的概率大小，从而间接判断因果关系的可能性。该方法特点是较准确可靠，但计算方法复杂、难于掌握，人力、物力、时间等耗费大，平时使用较少。主要包括两个阶段和五个步骤，具体见图4。这种方法仅供大家了解，如感兴趣可做一些相关测试或验证。

方法三

特定药物不良反应的评价方法

针对药源性肝损害的药物不良反应因果关系评价方法有Roussel-Uclaf评分法(RUCAM)、结构化专家意见流程法（SEOP）及中草药肝损伤客观诊断整合数据链法（i EC）。RUCAM不适用于评估慢性药源性肝损伤和已有肝病患者的疑似药源性肝损伤；可供前瞻性分析，不适用于回顾性分析，这种方法的评分细则具体见图5。

方法四

因果关系判断法（中国）

2018年12月19日，国家药品监督管理局发布《个例药品不良反应收集和报告指导原则》。该原则中，根据世界卫生组织（WHO）相关指导原则，将上市后报告关联性评价分为6级，原则上持有人评价意见不应低于初始报告人。持有人与初始报告人评价意见不一致的，可在备注中说明。多种因素可能会干扰因果关系判断，如原患疾病、合并用药或药品存在可疑的质量问题等，评价人员应科学评估，不能盲目将这些因素作为排除药品与不良反应关联性的理由，从而不予上报。

对于临床试验期间的报告，中国尚无类似法规明确因果关系分级。PV收集的源自临床试验的报告，研究者针对事件有因果关系评估意见，申办方也会基于提供信息进行因果关系评估。总体上，临床试验期间报告和上市后报告的因果关系评估原则较为相似，但又有所不同。

总结

安全性审阅系统性方法虽然有很多可以借鉴，但每种方法都有一定的局限性，且哪种方法适用且能得出相对客观的结论并无标准答案。所以在日常工作中，要不断在实践中进行总结、思考、分析，摸索出相对适用的方法，进而再不断去验证、积累；在运用方法的同时充分考虑信息的完整性、准确性和一致性，可用信息的来源、信息量和可靠性，并结合临床试验分期、设计、有无同类药物、研究适应症等信息，进行系统、综合的分析判断。