复发或难治性（R/R）T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者的预后差，治疗选择十分有限。尽管异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是治疗复发或难治性血液肿瘤的成熟方案，但是很多患者复发后由于疾病得不到有效的缓解，而失去移植的机会。如何让使患者获得再次缓解成为至关重要的问题。近日，北京高博医院克晓燕、胡凯教授团队创新设计了一种新的方案：Dara+Vene+CAGE方案，用于治疗R/R T-ALL/LBL患者作为异基因造血干细胞移植前的桥接治疗方案。这项研究的初步结果由团队石慧医生近期发表在Annals of Hematology杂志上，为R/R T-ALL/LBL患者的治疗提供了新的思路和视角。
实验研究表明：T淋巴母细胞高表达CD38抗原，而正常的淋巴细胞及髓系细胞很少表达。一些动物实验及临床病例报道针对CD38靶点的达雷妥优单抗可能对T淋母有一定的疗效。Venetoclaxe（ABT-199）是一种选择性靶向BCL2的新型小分子抑制剂，由于其结构与BH3结构域相似，可以与BCL2结合，阻断抗凋亡通路的激活，从而促进肿瘤细胞凋亡。
鉴于此，克晓燕、胡凯教授团队创新设计了一种新的方案：Dara+Vene+CAGE方案，用于治疗R/R T-ALL/LBL患者作为异基因造血干细胞移植前的桥接治疗方案。
亮点1：将靶向药物与传统化疗相结合
打开治疗R/R T-ALL/LBL的新思路
胡凯教授指出：结合既往治疗经验以及各种化疗及靶向药物的不同特点，我们设计了以CAG方案为核心，联合达雷妥尤单抗（Dara，CD38单抗）、维奈克拉（Venetoclax）、依托泊苷作为R/R T-ALL/LBL患者的再次诱导方案。为验证该方案的疗效及安全性，我们的单中心单臂I期研究共纳入21例患者，患者的入组基线特征见表1。其中，9例为异基因移植后复发患者，6例为自体移植后复发，6例为原发难治的患者，7例为纵隔大包块，6例伴有中枢累及，7例为ETP-ALL。
表1：R/R T-ALL患者的入组基线特征
亮点2：缓解率高
尤其是ETP亚型的患者
该项研究结果显示：客观缓解率（ORR）为57.1%，完全缓解率（CR）为47.6%（见表2）。其中15例骨髓累及的患者，10例获得了CR，缓解率为66.7%。15例髓外累及的患者，7例获得了CR，缓解率为46.7%。
表2：R/R T-ALL患者的总体疗效
该组患者最后有9例成功桥接了移植，10例成功完成自体CART治疗，体现了本方案作为桥接治疗方案的优势。截至发表时间，13例存活状态，其中10例患者仍维持着持续缓解状态（见图1）。
图1. R/R 入组患者生存泳道图
进一步分析显示，ETP亚型患者相比于非ETP患者表现出更高的缓解率，尤其对于骨髓受累的患者（100% vs. 44.4%， P=0.044，见表3）。
表3: ETP及非ETP患者的疗效对比
安全性方面，患者的总体安全性良好，主要出现的严重不良反应为血细胞减少（见表4）。
表4: 入组患者的不良反应表
未来，相信精准化治疗
将惠及更多的血液肿瘤患者
克晓燕教授指出，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科近年来针对复发/难治T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病积累了一定的经验，除了Dara+Vene+CAGE方案可作为桥接减瘤的方案之外，还探索了早期CD7 CAR-T的治疗经验。随着复发/难治的病例逐步增多，面临的临床问题会更加复杂。无论异基因移植或CD7 CAR-T治疗，治疗前肿瘤负荷更直接关系到移植或CAR-T的治疗疗效，这也证明了Dara+Vene+CAGE方案在临床工作中的应用价值。因此，选择合适的移植或CAR-T治疗时机，探索个性化、精细化、全程化的管理，是血液肿瘤领域未来主要的临床任务。
本研究初步提示ETP亚型患者有效率更高，未来我们可以采取基因测序帮助我们更早认识哪些对常规治疗无效的可以从Dara+Vene+CAGE方案中获益的R/R T-ALL/LBL患者，提高治疗疗效，延长患者生存。相信精准化治疗将惠及更多的血液肿瘤患者，挽救更多的生命和家庭。
原文链接：Shi H, Yang F, Cao M, et al. Daratumumab and venetoclax combined with CAGE for late R/R T-ALL/LBL patients: Single-arm, open-label, phase I study. Ann Hematol. 2024 Apr 25. doi: 10.1007/s00277-024-05775-z. Epub ahead of print.
专家简介
克晓燕
北京大学第三医院血液科主任医师
北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤学科带头人
二级教授、博导
北京大学医学部血液学系副主任
中国女医师协会常务理事
中国女医师协会靶向治疗委员会主任委员
中国女医师协会血液学会名誉主任委员
中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中华医学会北京分会肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学会淋巴瘤学组委员
中国实验血液学会等多个协会委员
《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委
卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家
中央保健会诊专家
专家简介
胡凯
北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科主任
主任医师、医学博士
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国T细胞淋巴瘤工作组委员
中国健康管理协会健康科普专业委员会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专家委员会主任委员
北京医学会市级“枢纽型”社会组织专家委员
北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员
北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员
北京市医学会血液委员会青年委员
研究方向：淋巴造血系统肿瘤整合诊断、规范化治疗、分子靶向治疗及免疫治疗、造血干细胞移植。在复发难治性淋巴瘤、骨髓瘤诊治有丰富经验，完成R/R淋巴瘤及骨髓瘤CAR-T细胞治疗500余例
参与20余项国际、国内多中心临床研究；第一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇；参编参译著作5本；多次在国内外学术会议（美国血液学年会、欧洲血液学年会）汇报团队研究成果
专家简介
石慧
北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科主治医师
医学博士
毕业于中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所 实验学国家重点实验室获得博士学位，曾以访问学者身份在美国迈阿密大学生物化学与分子生物学专业工作学习。从事淋巴瘤的靶向治疗、免疫治疗包括CART细胞治疗，及血液病的造血干细胞移植。参与20余项国际、国内多中心临床研究；曾在Sci Rep 、 Stem cells international、Cell Discovery等杂志发表SCI论文，第一作者及通信作者发表中英文论文10余篇；多次在国内外学术会议（美国血液学年会、欧洲血液学年会）发言。
北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专委会委员
中国女医师协会靶向专委会会员
原文链接 | https://mp.weixin.qq.com/s/ztfsCk9VwB2AxrJVFKpeQw
内容来源 | 公众号：血液时讯
排版 | 赵微
审核 | 方玥立、贾冬雪
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