药品上市后变更类别确认沟通交流实例（三）| “药”问“药”答|原料药|已上市化学药品药学变更研究技术指导原则

为进一步帮助我省上市许可持有人顺利开展药品上市后变更工作，四川食品药品审查评价及安全监测中心对工作中遇到的变更类别确认案例进行梳理，现公布部分已达成共识的沟通交流实例，供持有人参考。

XX注射液申请变更生产场地，企业在场地变更中同时发生药液配制工艺变更，场地变更前：采用一步稀配工艺，原料药溶解时温度80;中间产品(配液)pH控制在9.0-9.4。场地变更后：增加浓配工序，控制pH值在13-13.2范围;稀配步骤全程控制水温<45℃;中间产品(配液)pH控制在8.5-9.0。上述变更申请人提出拟按中等变更进行备案。

沟通交流意见：

经对企业提交的场地变更研究资料进行审查，场地变更后配液的操作步骤、溶解pH及温度等均发生较大变更，且该企业提供的变更前后三批质量对比及稳定性考察对比数据显示采用场地变更后工艺生产的三批验证样品有关物质均明显低于变更前工艺，结合已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》“因制剂生产过程中出现工艺缺陷或稳定性问题而进行的生产过程控制方法变更，应按照重大变更进行申报”，认为企业评估为中等变更的依据不充分，应按重大变更进行申报。

XX原料药变更生产场地，生产工艺、中间体内控标准、生产设备、批量发生关联变更，上述关联变更企业均评估为微小变更。

沟通交流意见：

经对企业提交的场地变更研究资料进行审查，本次场地变更关联的生产工艺变更，涉及提取粗品结晶前纯化、粗品结晶体系、粗品溶解溶剂、结晶溶剂的种类等发生变化，符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》变更原料药生产工艺重大变更情况“(3)变更最后一步反应及之后的生产工艺(如变更结晶溶剂种类等)”的描述，建议上述变更按重大变更申报。

XX缓释片，拟申请将制剂规模在原批量26万片/批的基础上新增40万片/批，变更后的处方、生产工艺、生产设备、质量标准、原辅料种类和生产过程的质量控制均与变更前保持一致，上述变更申请人评估为中等变更。

沟通交流意见：

经组织专家进行沟通交流，认为该品种为渗透泵单室缓释片，其缓释机理由多重释药方式构成，处方组成、包衣工艺及激光打孔技术均会影响产品的释放度，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(试行)相关要求，建议申请人按重大变更向CDE申报。