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前言

自免疫治疗问世以来，非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗格局发生了重大变革。近年来，以NEOTORCH为代表的多项关键临床研究陆续揭晓数据结果，NSCLC围术期治疗也大踏步的迈入了免疫治疗新时代。免疫治疗时代的到来，对胸外科医生临床实践产生了怎样的影响？胸外科医生又当如何理解临床诊疗格局的变化并付诸改变？本次，医脉通特别邀请到广东省人民医院钟文昭教授对这一胸外科医生极为关心的话题进行深入探讨。

减少复发风险、创造手术机会，特瑞普利单抗围术期治疗完美契合外科临床实践

外科手术切除对于肿瘤患者临床治疗的重要性不言而喻，但单纯外科手术无法完全满足患者临床治疗需求，几乎所有患者术后均面临着肿瘤出现复发、转移的风险[1]。为降低患者疾病分期，提高患者手术质量，从而降低患者术后肿瘤复发、转移风险，提升患者生存获益，围术期药物治疗由此应运而生[2]。遗憾的是，临床实践过程中发现，部分患者在接受新辅助治疗时可能由于出现疾病进展或不良反应（AE）而错失手术治疗时机，这为患者治疗带来了一定困扰。

随着近年来抗肿瘤治疗药物的研发，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物逐渐改变了NSCLC的临床诊疗格局，而其优异的疗效与安全性也弥补了传统化疗药物在患者围术期治疗中的不足。2023年，以NEOTORCH研究为代表的多项III期临床研究先后证实，“夹心饼”式围术期免疫治疗可有效改善患者生存，并大有促使该治疗方案成为早中期NSCLC围术期治疗新标准，引领临床实践变革之势。

以NEOTORCH研究为例，该研究是由我国上海市胸科医院陆舜教授担任Leading PI，探索特瑞普利单抗联合含铂双药化疗用于可手术NSCLC围术期治疗疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究。该研究数据提示，特瑞普利单抗联合化疗“3+1+13”围术期治疗方案为患者带来了前所未有的生存获益提升，患者不仅无事件生存期（EFS）得到显著延长（NE vs 15.5个月，P<0.0001），其疾病复发、转移、进展等事件发生风险亦得到无与伦比的大幅度降低（EFS HR：0.4）[3]。

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图1 NEOTORCH研究中患者EFS数据

此外，NEOTORCH研究显示，特瑞普利单抗联合化疗的围术期治疗方案可帮助患者pCR率以及MPR率分别提升近25倍（24.8% vs 1.0%）以及近6倍（48.5% vs 8.4%），这意味着该治疗方案为患者带了非常显著的深度缓解，而综合NEOTORCH研究中患者pCR、MPR以及EFS数据可以看出特瑞普利单抗成功将pCR、MPR获益转化为了EFS获益，未来甚至有望进一步转化为OS获益，真正为患者带来“深”而“久”的临床获益。

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图2 NEOTORCH研究中患者pCR与MPR数据

图3 NEOTORCH研究中达或未达到pCR、MPR患者EFS数据

与此同时，NEOTORCH研究数据还显示，在术前接受特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗的患者中，约82.2%的患者最终接受了手术治疗，相比于对照组患者的73.3%提升了约9%。更为关键的是，仅有5.5%的患者因疾病进展或AE未能如期进行手术，这在同类型临床研究中亦属于名列前茅的水平。不仅如此，两组患者在术式的选择上也没有明显差异，特瑞普利单抗联合化疗组患者R0切除率更是高达95.8%[3]。这无不证明术前特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗可在提升患者接受手术治疗可能性，帮助原本无法手术患者争取手术治疗机会的同时，保障不会对患者的手术难度造成负面影响，与NSCLC外科治疗形成了完美契合。

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图4 NEOTORCH研究患者手术率与R0切除率数据

率先获得CSCO指南“Ⅰ级推荐”，NEOTORCH研究“3+1+13”方案开启国内围术期免疫治疗新纪元

从NEOTORCH研究中不难看出，特瑞普利单抗联合化疗“3+1+13”围术期治疗方案已经成为了颠覆可手术NSCLC围术期临床诊疗格局的先行者。2023年12月，特瑞普利单抗成功获得国家药品监督管理局（NMPA）批准联合化疗用于可手术III期NSCLC患者围术期治疗，成为了首个且目前*唯一获批III期NSCLC围术期治疗适应证的PD-1抑制剂[4]。

而在前不久最新发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》中，在III期可切除NSCLC的治疗方案推荐部分，正式将“含铂化疗联合特瑞普利单抗新辅助+辅助治疗”列为III期可切除NSCLC的I级推荐方案，成为2024 CSCO NSCLC指南中唯一获得I级推荐的围术期免疫治疗方案，特瑞普利单抗也因此率先成为了获得CSCO指南“Ⅰ级推荐”的围术期免疫治疗药物，为临床医生与患者提供了一项更优的治疗新选[5]。

表１ 2024 CSCO NSCLC指南中关于III期NSCLC的治疗推荐

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2023年10月，特瑞普利单抗成为了我国首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的国产原研PD-1抑制剂，足以证明特瑞普利单抗的不凡品质已然得到了国际认可[6]。而作为此次CSCO指南关于III期可切除NSCLC围术期免疫治疗的唯一新增Ⅰ级推荐方案，意味着国内肺癌临床工作者同样给予了特瑞普利单抗高度肯定。随着“夹心饼”式的围术期免疫治疗模式首次进入到了指南推荐之中[5]，彻底标志着国内规范化围术期免疫治疗时代的到来，相信未来这将成为肺癌医生在临床实践过程中针对早期NSCLC围术期治疗的新标准治疗方案。

专家点评

随着临床抗肿瘤治疗技术的不断提升，NSCLC外科治疗也在经历着一轮又一轮的科技革命。如今肺癌外科也在逐渐“微创化”、“精准化”、“综合化”，不仅要尽可能缩小切除范围和保留器官功能，更要打破单科诊疗模式形成的专业壁垒和学科界限，为患者提供最佳治疗策略。NEOTORCH研究不仅证实特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗方案完美契合肺癌外科临床实践，从发展的眼光来看，该方案亦符合肺癌外科治疗未来的发展趋势。

此外，NEOTORCH研究中70%的患者淋巴结分期为N2，而众所周知的是，Ⅲ期N2 NSCLC患者是一类相对特殊的患者群体，此类患者的标准临床治疗方案目前存在一定争议且预后通常较差，相关数据显示此类患者手术治疗后的3年生存率仅为9%[7]。术前新辅助治疗能否帮助患者实现缩瘤、降期，争取手术机会，术后辅助治疗能否帮助患者降低肿瘤复发转移风险是患者能否获得生存获益提升乃至长生存的关键。基于NEOTORCH研究的亮眼数据，特瑞普利单抗未来或成为Ⅲ期N2 NSCLC围术期免疫治疗的标杆。

在最新版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》中，特瑞普利单抗联合化疗的治疗方案成为了唯一获得I级推荐的“夹心饼”式围术期免疫治疗方案，这意味着该方案同时兼具了一流的疗效、杰出的安全性与耐受性以及优异的可及性与经济性，并得到了国内肺癌工作者的一致认可。与此同时，作为国内首个获得美国FDA批准上市的国产PD-1抑制剂，证明特瑞普利单抗在国际舞台上同样得到了众多国际同道的认可。相信在NEOTORCH研究为临床提供了重要循证证据以及新版指南的极力推荐下，特瑞普利单抗联合化疗未来会是早中期NSCLC围术期诊疗的首选方案，从而帮助临床医生为更多患者提供更优质的临床治疗，而未来特瑞普利单抗也必将在国际舞台为中国肿瘤临床科研持续发声，引领“华流”成为世界“顶流”。

*：截至2024年5月15日

专家简介

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钟文昭 教授

  • 广东省人民医院肺外科

  • 广东省肺癌研究所 所长

  • 广东省肺癌转化医学重点实验室主任

  • 广东省抗癌学会 副会长

  • 中国研究型医院学会胸外科专委会副主委

  • 获2020年广东省科学技术进步奖一等奖

  • 获2022年中华医学科技奖一等奖

  • 国家特支计划科技创新领军人才

  • J Thorac Oncol associate editor

  • Medicine Advance associate editor

  • 2023-2027年国际肺癌联盟IASLC- BOD

参考文献

[1]中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组. Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）[J]. 中华医学杂志,2021,101(16):1132-1142.

[2]Facchinetti F, Tiseo M, Bertolaccini L. Expert consensus on perioperative immunotherapy in non-small cell lung cancer: an editorial. Transl Lung Cancer Res 2021;10(12):4322-4327.

[3]Lu S, Zhang W, Wu L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024, 331(3):201-211.

[4]国家药品监督管理局. 2024年01月02日药品批准证明文件送达信息发布[EB/OL].2024[2024-5-15]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240102151646109.html

[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2024[M]. 北京：人民卫生出版社, 2024.

[6]FDA. FDA approves toripalimab-tpzi for nasopharyngeal carcinoma[EB/OL].2023[2024-5-15]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-toripalimab-tpzi-nasopharyngeal-carcinoma

[7]王雨楠,曹云亮,胡威.N2期非小细胞肺癌的治疗进展[J].山东医药,2022,62(16):108-111.

编辑：Leon

审校：Leon

排版：KIKI

执行：Uni

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