前段时间，派派不小心划伤手指，因为十指连心，痛到怀疑人生！不知道你有没有这种感觉，年轻时受伤也许疼一下就好，但随年纪渐长，步入中年、老年时会出现更多慢性疼痛，受伤后也需要更久才能消除痛感。
正巧，哈佛大学医学院Xinbo Wu、Shiqian Shen、Weihua Ding等学者最新在《Aging Cell》上发表了一篇研究[1]，探讨了衰老大脑会持续感知疼痛的原因。他们发现一个潜在靶点，通过3种途径增强它可以提升大脑的“钝感力”，告别持久的慢性疼痛！
PART 01 感知疼，所以疼！你的痛感，来自这一关键大脑区域
伴随衰老，容易产生的长期慢性疼痛首先会从哪里来？答曰：大脑的初级体感皮层（S1区域）。初级体感皮层S1区域位于大脑顶叶，是接受躯体感觉信息的关键大脑区域，与疼痛感知相关。
图注：蓝色部分为体感皮层
例如，在带状疱疹感染的皮疹和水泡症状消失后，人们仍可能持续感觉到超过数月的疼痛，这种疼痛就与S1区域的适应性变化有关，受诱发疼痛和自发疼痛强度的影响。尤其是在60岁以上的人群中，这种神经性疼痛的风险随年龄增长而增加[2]。
尽管大脑S1区域在疼痛处理中发挥着重要作用，但目前还不清楚，衰老是否会改变S1区域对疼痛的感知机制，导致持续的慢性疼痛。为此，哈佛大学的学者们展开了一番研究。
PART 02 疼痛不停？是衰老大脑神经元太过兴奋，出现异动！
首先，研究人员对年轻（4个月）和年老（18个月）小鼠进行了模拟坐骨神经痛的CCI手术，通过测试小鼠后爪对机械刺激和热刺激的撤回阈值，对比了它们的痛觉恢复情况。
结果发现，在受伤后4周左右，年轻小鼠就能恢复到受伤前感知痛觉的基线水平，然而老年小鼠则需要7周才能恢复。
这说明，在遭遇同样的神经损伤后，老年小鼠会出现更长时间的伤害性行为（nociceptive behavior）。在这里，伤害性行为指对疼痛刺激的自然反应，表明老年小鼠在感知伤痛上更敏感。学者们将其称为“衰老相关的疼痛慢性化”。
图注：老年小鼠在经历神经损伤后，其痛觉行为的恢复时间比年轻小鼠更长
如上文所述，之所以感受到痛，是因为大脑S1区域接受到了痛感。那么，衰老使小鼠S1区域发生了何种变化，才使得痛感持续了呢？
为此，学者们建立了双色活体双光子钙成像技术（钙是神经元中重要的细胞信使，可反映神经活动水平），用于观察大脑S1区域的神经元活动情况。
图注：实验设计图；AAV8-Dlx-GCaMP6f（绿色）用于标记中间神经元；AAV8-CaMKII-jRGECO1a（红色）用于标记兴奋性神经元
结果发现，在第35天时，与年轻小鼠相比，衰老小鼠大脑S1区域中存在着持续异常的神经元活动，表现为兴奋性神经元活动过度和中间神经元活动减弱。因此，研究人员认为，大脑S1区域的神经元变化是可能使衰老相关的疼痛变得经久绵长的原因。
图注：年轻（黑色）和老年（红色）小鼠神经损伤后的兴奋性神经元、中间神经元的活跃情况
那么，是否有方法让过度兴奋的神经“安静”下来，改善衰老带来的持久性疼痛呢？
研究人员表示，不妨从中间神经元下手。因为，中间神经元能释放抑制性的神经递质（如γ-氨基丁酸，GABA），局部地调节大脑S1区域的兴奋性神经元，抑制神经活性。
果不其然，采用化学遗传学工具DREADDs激活中间神经元后，神经损伤老年小鼠的伤害性行为显着减轻。免疫荧光成像也证实，有80%受到激活的中间神经元释放了抑制性神经递质。
图注：激活中间神经元后，老年小鼠的刺激撤回阈值增高，表明对疼痛的敏感度增加，伤害性行为减轻
现在我们知道了，要想年老大脑少受点痛，“激活中间神经元、抑制兴奋神经元”是一条可行之路。
不过，刚刚只是采用化学遗传手段验证了这一点，本着打破砂锅探到底的精神，学者进一步在基因层面上继续挖掘可靶向的目标，来减轻衰老大脑对疼痛的敏感度，增强其“钝感力”。
PART 03 直击根源，解决衰老痛不停！增强一种因子，安抚兴奋神经元
研究人员经测量发现，大脑S1区域有一种名为“PGC-1α”的转录共激活因子（增强或激活特定基因转录的蛋白质），其在老年小鼠中的水平显著低于年轻小鼠。
此前研究表明，PGC-1α因子在大脑海马体和皮质区域广泛存在，能够影响许多重要的生物过程，比如调节神经元功能、线粒体生物发生；并且，PGC-1α先前也已被认为与中间神经元功能以及持续的伤害性行为有关，这自然引发了学者们的兴趣。
图注：由PGC-1α激活调节的下游信号通路
在本试验中，与野生型小鼠相比，只有一个PGC-1α等位基因的小鼠，会出现更长时间的伤害性行为，以及S1区域持续的过度激活。更惨的是，如果敲除该因子，小鼠会因严重神经变性而直接过早死亡。
因此，研究人员大胆推测，是PGC-1α因子介导了S1区域衰老相关的疼痛慢性化，再联想到，衰老大脑S1区域会出现的异常神经元活动（兴奋神经元过度活跃，中间神经元减退）。
问题便来到——我们是否可以通过增强PGC-1α因子的表达，来激活中间神经元，抑制兴奋神经元，解决衰老大脑对疼痛的持续感知？
图注：PGC-1α单倍体不足会导致疼痛慢性化和S1区域神经动力学改变
于是，研究人员构建了一种携带PGC-1α基因的AAV病毒（将基因递送至细胞的载体），注射到衰老小鼠大脑S1区域中，这可以增强大脑PGC-1α蛋白水平。他们发现，与对照组相比，增加了PGC-1α水平的衰老小鼠能更快地解决伤害性行为。进一步钙成像检测神经元活动显示，当中间神经元中的PGC-1α水平增强，衰老小鼠大脑中过度兴奋性的神经元也会得到缓解。
这说明，想要增强大脑“钝感力”，提升PGC-1α因子水平或许才是治标治本的选择，这无疑是为减轻老年人慢性疼痛提供了一个新的潜在治疗靶点。
PART 04 三种抗衰途径，增强PGC-1α因子表达！
解决了机制层面上的问题，在实际生活中我们可以做点什么来增强和调节PGC-1α因子的表达呢？派派发现，有药物和非药物途径可以选择。
（1）二甲双胍
首先，抗衰爱好者们的老朋友二甲双胍被证明可以增加PGC-1α表达。比如，二甲双胍可以选择性上调肝脏PGC-1α表达[3]，或部分通过骨骼肌中的AMPK磷酸化增加该因子的表达[4]。
（2）运动锻炼
耐力训练和力量训练时，运动神经元中增强的钙信号可以改变重要的转录因子，使肌肉基因的表达发生改变，尤其是PGC-1α；长期锻炼可以提高PGC-1α因子水平，甚至在单次锻炼也能达到这样的效果[5]。
（3）热量限制
有文献显示，热量限制可以诱导PGC-1α表达，促进线粒体生物发生；又鉴于PGC-1α增加与神经保护呈正相关，学者们提出PGC-1α调控通路可作为营养干预的目标来预防神经退行性病变[6]。
-TIMEPIE COMMENT-
写到这里，派派深刻感知到了什么叫“万事万物的联系性”。在我们解构了大脑初级体感皮层S1区域、兴奋性/中间神经元、PGC-1α因子，了解为何衰老大脑总是疼痛难停后，恍然发现，要想提升PGC-1α并增强大脑的“钝感力”，还是可以尝试几种老生常谈的抗衰方式，比如二甲双胍、运动和热量限制。你还在等什么捏？赶快起来运动一下啦！
—— TIMEPIE ——
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