▎药明康德内容团队编辑
编者按：5月是黑色素瘤和皮肤癌关爱月。全球每年约有33万患者确诊黑色素瘤，每年约6万患者因此失去生命。国际癌症研究机构预测，到2040年，皮肤黑色素瘤的新病例数和死亡人数还将增加50%以上。今年初，黑色素瘤治疗迎来里程碑式突破，Iovance Biotherapeutics公司开发的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel）首次获得美国FDA批准上市。自2015年来，药明康德旗下药明生基为Iovance提供从研究、临床生产到获得FDA批准的药物研发全流程支持，以推动这款创新疗法问世。这是产业合作造福患者的生动写照。而随着创新步伐加快，大量前沿疗法和更佳治疗策略也在持续涌现，以应对未竟治疗需求。
免疫疗法和靶向疗法已为黑色素瘤治疗带来巨大变革，如今全球超500项临床试验正在活跃进行、为患者探索创新治疗策略。细胞疗法、治疗性疫苗、抗体偶联药物（ADC）等多类新分子疗法已在研发布局中占据可观比例，同时，构建组合疗法也是产业探索的重要方向。今天的这篇文章中，药明康德内容团队将和各位读者朋友们分享当前黑色素瘤疗法的研发全景和前沿方向，以及部分值得关注的临床后期在研疗法。
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三类创新疗法引领黑色素瘤治疗格局
近15年来，全球近20款黑色素瘤疗法问世。纵观获批记录，三大类创新疗法深刻改变了黑色素瘤的治疗格局。
百时美施贵宝公司的抗CTLA-4抗体Yervoy是首款获得FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤的免疫检查点抑制剂，也揭开了癌症免疫疗法的时代。时至今日，已有7款免疫检查点抑制剂获得全球监管机构的批准治疗黑色素瘤，靶向PD-1、PD-L1、LAG-3等多种检查点蛋白。
靶向疗法是转移性黑色素瘤新药开发的另一个重要方向，2011年，罗氏的BRAF抑制剂Zelboraf成为FDA批准的首款治疗黑色素瘤的靶向疗法，现在已有7款靶向疗法获得全球监管机构的批准，为黑色素瘤患者提供精准治疗选择。
由于黑色素瘤是典型的“热”肿瘤，在这一疾病领域也能看到多种创新免疫疗法大展身手，诞生了首款T细胞受体疗法Kimmtrak和首款肿瘤浸润T细胞疗法Amtagvi。
超500项临床试验：新分子涌现，超20款产业开发疗法迈入3期
2019年以来，全球累计开展超过500项黑色素瘤临床试验。其中3期试验近50项，在2022年以后增长明显，更多疗法挺进后期研发阶段。
CGT：细胞和基因疗法。数据来源：ClinicalTrials.gov，2019年以来启动、已完成或当前活跃积极、临床1-3期干预性研究；包括针对包含黑色素瘤在内更广泛实体瘤的临床试验。数据截至2024年5月。一项临床试验的主要试验药物如涉及多种药物类型，则在不同类别下会分别计入1次。
从这些临床试验的在研药物类型来看，抗体（50%）和小分子（32%）仍为主流，值得关注的是，共约1/6的试验涵盖三大新型疗法：细胞疗法、溶瘤病毒疗法和治疗性疫苗，其中1款细胞疗法、2款溶瘤病毒疗法和2款治疗性疫苗已进入3期研发。整体而言，目前针对黑色素瘤临床在研的细胞疗法以TIL为主（50%），CAR-T、NK-T、TCR-T类亦有布局；治疗性疫苗则以多肽类更常见，其次为mRNA疫苗。此外，ADC和核药也正兴起，均已有疗法迈入临床2期。
▲正在开展3期研究的细胞疗法、溶瘤病毒疗法、治疗性疫苗。
查看产业申办的创新药3期试验详细列表，请扫描文中二维码或点击“阅读原文”并填写问卷，即可申请获得黑色素瘤研发进展完整分析报告。
在产业申办试验中，目前共超20款已迈入临床3期。组合疗法是一大研究方向，22款进入临床后期的研发项目中有14项（2/3）检验组合疗法治疗黑色素瘤的效果。仅免疫组合疗法就有多种细分策略，除了双重免疫检查点抑制剂组合、免疫疗法与靶向疗法的组合，多款组合疗法将检查点抑制剂与主动激发免疫系统抗癌反应的疗法（如癌症疫苗、溶瘤病毒和肿瘤浸润T细胞疗法）相结合，以进一步增强免疫系统的抗癌活性，提高产生应答的患者比例和疗效持久性。
大型药企黑色素瘤管线布局：ADC成为重要模式
注：大型药企采用数据统计时的行业公开信息；统计药企官网明确适应症包含黑色素瘤的信息，数据截至2024年5月。按公司名称首字母排序。
虽然目前尚未有任何ADC疗法获批治疗黑色素瘤，但是在大型药企的研发管线中，ADC也成为治疗黑色素瘤的重要模式。默沙东靶向HER3的抗体偶联药物patritumab deruxtecan和辉瑞的抗体偶联免疫刺激药物PF-08046049代表着治疗黑色素瘤的新方向。PF-08046049将靶向CD22B的抗体与激活4-1BB受体的蛋白域偶联，从而增强T细胞的抗癌活性。这一免疫刺激性载荷与常见的细胞毒性ADC载荷不同，这也从侧面反映了ADC技术本身的不断进步。
基于mRNA的新抗原癌症疫苗V940（mRNA-4157）在2b期临床试验中已展现出色结果，有潜力成为首款基于mRNA的黑色素瘤疗法。
Relatlimab代表着探索新一代免疫检查点抑制剂方面的突破，从大型药企的黑色素瘤研发管线动态来看，抗LAG-3抗体是提高免疫检查点抑制剂疗效、构建免疫组合疗法的重要选择。
5款后期在研疗法值得关注
目前共5款临床后期在研（组合）疗法已获得监管机构授予的特殊审评资格或生物制品许可申请（BLA）已被FDA接受。我们一起来看看这些疗法有哪些亮点，又将造福哪些患者。
BS001（OH2）
3期试验申办方：滨会生物
BS001（OH2注射液）是一款重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）溶瘤II型单纯疱疹病毒产品。 2022年7月，BS001获美国FDA授予治疗IIb-IV期黑色素瘤的孤儿药资格。2023年6月，美国FDA授予BS001快速通道资格，用于治疗抗PD-1单抗治疗后耐药或进展的不可切除的III/IV期黑色素瘤。2023年2月，这款疗法还被中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗经至少二线以上标准治疗失败的不能手术切除或转移性的黑色素瘤患者。滨会生物目前正在开展3期研究（NCT05868707），评估BS001用于经过至少二线标准治疗失败的不可切除或转移性的黑色素瘤患者的效果。
Nivolumab/rHuPH20
3期试验申办方：百时美施贵宝
Nivolumab/rHuPH20是一款皮下注射制剂。相比静脉输注需30-60分钟，皮下注射制剂只需3-5分钟即可完成，将为患者及医生提供一种新选择。 其针对黑色素瘤的3期试验（CheckMate-6GE研究，NCT05297565）已完成 。 2024年5月6日，百时美施贵宝宣布，美国FDA已接受nivolumab/rHuPH20的BLA，用于所有既往批准的Opdivo成人实体瘤适应症。 静脉注射制剂Opdivo已获批包括黑色素瘤在内广泛的抗肿瘤适应症。 根据百时美施贵宝新闻稿，nivolumab/rHuPH20有潜力成为首个皮下注射的PD-1抑制剂。
Naporafenib + Trametinib
3期试验申办方：Erasca
NRAS突变黑色素瘤占所有黑色素瘤的20%-30%，患者预后较差。同时，目前黑色素瘤患者在抗PD-(L)1抗体治疗进展后的标准治疗为化疗，客观缓解率（ORR）仅约7%，中位无进展生存期（PFS）仅1.5个月，亟需更有效的治疗选择。
Naporafenib是一种选择性泛RAF抑制剂，trametinib是一种MEK抑制剂。2023年12月，美国FDA授予该联合疗法快速通道资格，用于治疗携带NRAS突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，这些患者曾在基于抗PD-1/PD-L1的治疗中发生疾病进展或不耐受。2023年3月发表的1b期试验结果显示，在经过大量前期治疗的患者中，在naporafenib与trametinib组合疗法的首选剂量治疗下，ORR为47%，中位缓解持续时间为3.75个月，中位PFS为5.5个月。目前该疗法正在一项3期研究中接受进一步验证（SEACRAFT-2研究，NCT06346067）。
IO102-IO103 + Pembrolizumab
3期试验申办方：IO Biotech
IO102-IO103是IO Biotech开发的潜在“first-in-class”免疫调节疫苗，旨在对肿瘤微环境中表达IDO和/或PD-L1的细胞产生协同效应，从而增强细胞杀伤力。2020年12月，美国FDA已授予该疗法突破性疗法认定，与抗PD-1单克隆抗体联用，治疗不可切除/转移性黑色素瘤患者。这一认定授予是基于1/2期临床试验数据，IO102-IO103与nivolumab的组合疗法总缓解率达到79%。目前IO102-IO103与pembrolizumab的组合疗法正在3期试验中（IOB-013/KN-D18研究，NCT05155254）接受验证，这项关键3期研究已完成407例患者入组，关于总缓解率的中期分析结果将于2024年第3季度揭晓并将用于支持BLA的提交。
V940（mRNA-4157）+ Pembrolizumab
3期试验申办方：默沙东
mRNA-4157癌症疫苗包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据每位患者的肿瘤突变特征而设计的。当将此疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。
2023年12月，Moderna和默沙东公布了临床2b期随机试验KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的3年随访积极结果，在经手术切除高风险III/IV期黑色素瘤患者中，与pembrolizumab单药治疗相比，mRNA-4157联合pembrolizumab治疗可使复发或死亡风险降低49%，并使患者的远处转移或死亡风险降低62%。基于该结果，这一组合疗法已在2023年上半年分别获得美国FDA的突破性疗法认定，以及欧洲药品管理局（EMA）的PRIME资格，拟用于高危黑色素瘤患者的辅助治疗。目前，V940联合pembrolizumab用于高风险IIb-IV期黑色素瘤辅助治疗的3期试验V940-001/INTerpath-001（NCT05933577）正在开展中。
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